维普资讯 http://www.cqvip.com 山西医科大学学报（Ｊ Ｓｈａｎｘｉ Ｍｅｄ Ｕｎｉｖ）２００２年６月，３３（３ 文章编号：１００７—６６１１（２００２）０３—０２９３—０３ ・２９３・ 乙型肝炎病毒宫内感染及预防的研究动态 孔宪毅 综述， 王素萍 审校 （山西医科大学公共卫生学院流行病学教研室， 太原０３０００１） 关键词：肝炎病毒，乙型；子宫疾病；危险因素； 传播机制；免疫学 中图分类号：Ｒ５１２．６２ 文献标识码：Ａ 乙型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ．ＨＢＶ）感染是一个全球 性的公共卫生问题。据保守估计全球有３亿５千万ＨＢＶ携 带者，约２５％发展为严重的肝脏疾病。如肝硬化、肝癌等…１。 ＨＢＶ的传播在西欧和北美主要发生在青年人和成年人，生 活方式、职业接触和地方性的ＨＢＶ流行是主要的危险因素； 而在亚洲和非洲则主要发生在儿童时期，母婴传播是造成儿 童ＨＢＶ感染的最主要途径【２ｌ。我国是乙型肝炎严重流行的 地区，以ＨＢＶ血清学指标计算人群总感染率为５７．６％；乙 型肝炎病毒表面抗原（ＨＢｓＡｇ）携带率平均为９．８％，即我国 有１亿多人为Ｈｒ￣Ａｇ携带者。其中约１／３是母婴传播所 致【３・引。因此，在我国这样一个乙肝大国。ＨＢＶ母婴传播的 控制关系到我国子孙后代的健康及人口质量，意义重大。 根据孕产期的发展，一般分为产前即宫内感染（ｉｎ． ｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、产中及产后三个阶段来研究ＨＢＶ母婴 传播问题。产中及产后感染的机制已基本明了，联合应用乙 型肝炎免疫球蛋白（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｉｍｍｕｎｅ ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ＨＢＩＧ）和乙 肝疫苗可以有效预防和阻断。而宫内感染从危险因素到防 治的很多问题还是一个黑箱，解决ＨＢＶ母婴传播的关键和 难点就是宫内感染问题。本文对国内外近年来ＨＢＶ宫内感 染及其预防的研究动态作一简要总结，希望能对ＨＢＶ宫内 感染的研究有所裨益。 １ ＨＢＶ官内感染的诊断及感染率 早期的研究采用脐带血ＨＢＶ血清学指标作为ＨＢＶ宫 内感染的诊断指标，但脐血易受母血污染，不能真实地反映 ＨＢＶ宫内感染的情况【５ Ｊ。目前认为，新生儿出生后２４ ｈ内 检测股静脉血｝玎ＢｓＡｇ或ＨＢＶＤＮＡ是诊断ＨＢＶ宫内感染的 可靠指标。据报道，以瑚Ｂｓ 阳性孕妇新生儿股静脉血 瑚Ｂｓ 为指标，ＨＢＶ宫内感染率为４．３％～１５％【 ，７ｌ，若以 ＨＢＶＤＮＡ计，该率为３０％～６１％［５－８］。最近，Ｗａｎｇ等【 Ｊ报 道新生儿外周血单个核细胞（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ，ＰＢＭＣ）在出生时即已感染ＨＢＶ，且血清ＨＢＶＤＮＡ阴性 者中仍有１５．７９％（６／３８）ＰＢＭＣ中ＨＢＶＤＮＡ阳性，由此认 为，ＰＢＭＣ可作为ＨＢＶ宫内感染的诊断指标之一。 ２ ＨＢＶ官内感染的危险因素 ＨＢＶ宫内感染的诸多危险因素中，最重要的是ＨＢＶ在 母体内复制的活跃程度，这一点已经被国内外多项研究所证 实。母亲孕期外周血的瑚ＢＳＡｇ滴度、｝玎 Ａｇ滴度和ＨＢＶＤ． ＮＡ含量是衡量ＨＢＶ在母体内复制活跃程度的常用指 标【ｌ０ ３ｌ。Ｏｋａｄａ报告１Ｏ名ＨＢｅＡｇ阳性母亲的新生儿全部 被感染并成为慢性ＨＢＶ携带者，而７名抗一ＨＢｅ阳性母亲 的新生儿均未被感染。徐德忠等…】的研究表明，母亲血 ３ｅＡｇ与宫内感染有明显相关，单因素与多因素分析ＯＲ值 分别为１４．４６、１７．Ｏ７。刘志华等【ｌ０ Ｊ对１８５例ＨＢｓＡｇ阳性孕 妇的研究表明宫内感染率随母亲血清ＨＢＶＤＮＡ含量的增 加呈增高趋势（ ＝１５．４９，Ｐ＜０．０１）。林坚等【０】的研究表 明发生宫内感染的新生儿其母亲ＨＢＶＤＮＡ测定量每毫升 （７．２±３．１）ｃｏｐｉｅｓ，明显增高。李寿复等【５ Ｊ报告８例抗一｝玎Ｂｅ 阳性、髓ｖＤＮＡ阳性母亲的婴儿中２例发生感染。提示 ＨＢｅＡｇ阴性，抗一ＨＢｅ阳性仍然可能存在ＨＢＶ复制，这可 能是由于抗一ＨＢｅ阳性、｜玎ＢｖＤＮＡ阳性者ＨＢＶ前Ｃ区出现 点突变产生终止密码，阻断了前Ｃ序列的表达而无阳３ｅ 产生与分泌。因此，抗一ＨＢｅ阳性孕性应检测ＨＢＶＤＮＡ以 确定其传播ＨＢＶ给其婴儿的危险性。 此外，有研究表明孕妇先兆早产史、胎儿宫内窘迫、头盆 不称、孕妇年龄、新生儿性别、孕妇甲胎蛋白（ａｌｐｈａ ｆｅｔｏｐｒｏ． ｔｅｉｎ，ＡＦＰ）水平、第一产程时间长短、胎盘体积和脐带长度、 产后出血量、羊水污染等因素与ＨＢＶ宫内感染有 关【１ ，１４， 】，但各研究结果不尽一致，且联系强度都比较弱， 需进一步证实。 ３ ＨＢＶ官内感染的传播机制 ＨＢＶ宫内感染传播机制的研究还处在初级阶段，国内 外陆续有一些报道，但结论各异。Ｏｈｔｏ等【１６］研究了５例宫 内感染新生儿，母亲有３例先兆流产或早产史，而２７例未发 生宫内感染的新生儿，仅有两例母亲有先兆流产或早产史， 提示先兆流产或早产可能为ＨＢＶ宫内感染的途径。Ｌｕｃｉｆｏ— ｒａ等ｎ７】的研究表明，ＨＢｃＡｇ阳性的胎盘可出现基质水肿，血 管破坏，包括新生儿血管的破坏。可能与船ｃ 可作为内 皮细胞损害的直接介质有关。另一方面，纤维蛋白沉淀可使 血管通透性增加，提示病毒本身即可造成绒毛毛细血管破 坏，使母血进入胎盘。 唐时幸【１８ Ｊ的研究未证实先兆流产或早产史与ＨＢＶ宫 内感染有关。却发现２例胎盘组织有ＨＢＶＤＮＡ存在，提出 ＨＢＶ宫内感染与胎盘ＨＢＶ感染有关。闰永平等【１９］的研究 结果显示：孕早期胎盘ＨＢＶ感染率较低，仅４．２％（１／２４）， 主要发生在蜕膜，至孕中期时，ＨＢＶ可感染胎盘各型细胞， 感染率为１８％（２／１１）；足月胎盘感染率达４４．６％（４５／１０１）， 而且从胎盘母面至胎儿面ＨＢＶ感染率逐渐下降，多因素分 析显示绒毛毛细血管内皮细胞与新生儿ＨＢＶ宫内感染有 维普资讯 http://www.cqvip.com ・２９４・ 山西医科大学学报（Ｊ Ｓｈａｎｘｉ Ｍｅｄ Ｕｎｉｖ）２００２年６月，３３（３ 关，ＯＲ＝１６．１５。提示ＨＢＶ可能经胎盘各层细胞传递转移 至胎儿血循环，从而导致宫内感染。王素萍等［ 。・２１］对１５８ 例ＨＢｓＡｇ阳性孕妇产后胎盘和ＨＢＶ宫内感染关系的研究 表明，胎盘ＨＢｓＡｇ、 ＢｃＡｇ、ＨＢＶＤＮＡ阳性率从蜕膜细胞、滋 养层细胞、绒毛间质细胞到绒毛毛细血管内皮细胞阳性率逐 渐降低，趋势 分别为１２４．３８、１２４．９１、３２．２０（Ｐ值均＜ ０．０１），而新生儿宫内感染危险性有增高趋势，趋势 分别 为９．６２、６．８６、３．７４（除ＨＢＶＤＮＡ外Ｐ均＜０．０５）。另外，徐 德忠等［２２］应用双标记法与共聚焦显微镜在２例胎盘组织中 均发现ＨＢｓＡＲ一抗ＨＢｓ复合物存在于滋养层细胞浆及胞膜 上，而且在绒毛问质细胞上也存在此复合物。由此推测 ＨＢＶ可能以ＨＢｓＡｇ一抗ＨＢｓ复合物的形式，由ＦｃＴＲⅢ受体 介导完成在胎盘组织的逐层“细胞转移”，并进一步证实了胎 盘ＨＢＶ感染与ＨＩ３Ｖ宫内感染的关系。 徐德忠等【“・ Ｊ综合国内外的结论提出了关于ＨＢＶ宫 内感染有血源性与细胞源性两条途径的假说，①由于某些因 素，如先兆早产或先兆流产，引起胎盘微血管的破损，使含有 高浓度ＨＩ３Ｖ的母血直接进入胎儿血循环；②ＨＩ３Ｖ可能通过 ＦｃＴＲ￣介导ｒ－ｉｍＡｇ一抗Ｈｔ３ｓ复合物的形式进入胎盘组织， 经各层细胞间传递转移至胎儿血循环，引起胎儿的感染。 关于ＰＢＭＣ在ＨＢＶ宫内感染中的意义，有些学者作了 初步的探讨，但是ＰＢＭＣ在ＦＩＢＶ宫内感染中所起的作用还 需要进一步证实。 Ｂａｄｕｒ等【２ Ｊ检测到８例新生儿ＰＢＭＣ中ＦＩＢＶＤＮＡ均 阳性，其出生时母亲ＰＢＭＣ中也检测出ＨＢＶＤＮＡ，说明母婴 ＰＢＭＣ中ＦＩＢＶＤＮＡ阳性呈正相关。门可等 Ｊ的一项研究 表明孕妇ＰＢＭＣ的感染率（４６．２％，２４／５２）与孕妇Ｉ－ＩＢｓＡｇ滴 度呈正相关。但与新生儿的ｔ－ＩＢＶ感染无显著相关，从而认为 被ＨＢＶ感染的ＰＢＭＣ通过胎盘途径感染胎儿的可能性不 大。王素萍［２１］在研究中观察到６例新生儿未发生胎盘感染 而发生了宫内感染，其中５例新生儿ＰＢＭＣ中ＨＢＶＤＮＡ阳 性，认为不能排除母亲感染了ＨＢＶ的ＰＢＭＣ穿过胎盘屏障 导致胎儿感染的可能性。 搞清ＨＢＶ宫内感染的机制对于从根本上预防和阻断 ＨＢＶ宫内感染具有决定性的意义，种种假说或推测都需要 更多从群体水平、分子水平及两者相结合的研究来证实。 ４ ＨＢＶ官内感染的预防 和成年人的ＨＢＶ感染一样，新生儿发生ＨＢＶ宫内感染 后的治疗尚无良策，因此预防为根本。相对于产后的亡羊补 牢，产前预防更为关键。有研究表明对ＨＢｓＡｇ阳性母亲注 射ＨＢＩＧ能降低ＨＢＶ宫内感染率９１％～９４．３％［２５，２６］。虽 然其效果及远期效应仍须更全面的研究。但若能对所有的妊 娠妇女早期进行ＨＢｓＡｇ的筛查，ＨｍＡｇ阳性者注射ＨＢＩＧ． 能在相当程度上预防ＨＢＶ宫内感染。另外，孕前如发现 ＨＢＶＤＮＡ及ＨＢｓＡｇ高水平合并ＨＢｅＡｇ阳性者应积极治疗， 尽可能待船ｅＡｇ转阴后怀孕。ＨｍＡｇ滴度高、ＨＢｅＡｇ阳性 或多次检查ＨＢＶＤＮＡ阳性含量较高者必要时可考虑终止 妊娠。 在高危儿出生后，可以联合应用主动及被动免疫的补救 措施。国内外报道的乙肝疫苗保护率从３３．３％到１００％不 等［２７－３０］，可能和所研究的人群不同有关，也存在测定指标 不统一而不能比较的问题。母亲的ＨＩ３Ｖ高传染性是导致部 分新生儿乙肝疫苗免疫失败的主要原因之一，国内外关于可 能导致免疫失败的母血血清ＨＩ３ＶＤＮＡ临界值相差很大（５ ～６２５ ｎｇ／Ｌ）［３１－３３】，还有待进一步研究。另一方面，ＨＢＶ变 异株的作用也越来越引起关注。ＣａｒＩ／￣ｎ等［圳首先报道疫 苗诱导的Ｉ－ＩＢＶ变异株，ＨＢＶ Ｓ区…ａ决定簇等１４５位氨基酸 由甘氨酸被精氨酸取代的变异株不能被抗一ＨＢｓ中和。以 后发现其他与乙肝疫苗免疫失败有关的…ａ’决定簇变异，位 于１４４、１３９、１２６等氨基酸残基［３５－３７］。吕睛等［３８］也报道免 疫失败儿童血清ＨＢＶ Ｓ区发生１１３、１２６、１２７、１３１、１６１位氨 基酸变异。并提出存在几种可能，①母亲感染的就是变异 株，或者变异株／野毒株混合感染，变异株通过母婴传播感染 了婴儿。②婴儿感染的是野毒株，接受免疫接种后，野毒株 在抗一｜｛】３ＳＡｇ的免疫压力下发生了免疫逃避变异。③接种 疫苗后，机体产生了有效的免疫应答，在免疫压力选择下感 染了变异株。进一步阐明这些关系对防治ＨＢｓＡｇ基因变异 株感染和提高乙肝疫苗免疫保护效果有重要意义。 参考文献： ［１］Ｚｕｃｋｅｒｍａｎ ＡＪ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｍｕｔａｎｔｓ ｏｎ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０００，３５５（９２１３）：１３８２－－１３８４． 【２］ Ｋａｎｅ ＭＡ．Ｗｏｒｌｄ—ｗｉｄｅ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ【Ｊ］．Ｓｏｚ Ｐｒａｖｅｎｔｉｖｍｅｄ，１９９８，４３（Ｓｕｐｐｌ １）：￥２４～２６，￥９８～１００． ［３］ Ｃｈａｎｇ ＭＨ．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ［Ｊ］．Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ｈｅｐａｔｏｌ，１９９８，１３（５）：５４１～５４８． ［４］Ｇｈｅｎｄｏｎ Ｙ．Ｐｅｒｉｎａｔａｌ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｉｎ ｈｉｇｈ ｉｎ— ｃｉｄｅｎｃｅ ｃｏｕｎｔｆｉｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｖｉｒｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９８７，１７（１—２）：６９～ ７９． ［５］李寿复，罗光湘，刘淑华，等．乙型肝炎病毒宫内感染与围产期 传播【Ｊ］．中华流行病学杂志，１９８７。８（３）：１５４～１５７． ［６］ 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