一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法[发明专利]

[12]发明专利申请公开说明书

[21]申请号031261.4

[51]Int.CI7

A61K 31/536A61K 9/08A61K 47/02A61P 1/08

[43]公开日2004年12月8日[22]申请日2003.05.30[21]申请号031261.4

[71]申请人上海延安万象药业股份有限公司

地址200050上海市延安西路1119号[72]发明人邵文 沈健

[11]公开号CN 1552326A

[74]专利代理机构上海开祺专利代理有限公司

代理人费开逵

权利要求书 1 页 说明书 5 页

[]发明名称

一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法

[57]摘要

本发明涉及一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法。将±)－6－氯－3，4－二氢－4－甲基－3－氧代－N－3奎宁环基－2H－1，4苯并噁嗪－8－甲酰胺－盐酸盐，焦亚硫酸钠，注射用氯化钠以及乙二胺四乙酸二钠(EDTA－2Na)1－3g溶解于适量注射用水中，再将注射用水加至所需量。所得溶液在进行罐装前，空的安瓿中先通入氮气，在罐装好注射液后，通入氮气之后封口。通过滤膜是混合纤维素微孔的粗、精滤两道过滤，罐装在2ml安瓿品中，最后灭菌30分钟，得2ml注射液。该方法克服了注射液不稳定的缺陷，在中试放大生产中保持注射液无色、透明，澄明度良好，提高产品质量，延长有效期。

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权 利 要 求 书

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1.一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)将盐酸阿扎司琼，焦亚硫酸钠，注射用氯化钠以及金属离子螯合剂溶解于适量

注射用水中，在加注射用水至所需量；

(2)所得溶液在双冲氮状态下，通过过滤，罐装在2ml安瓿品中，最后灭菌30分

钟，得2ml注射液。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法，其特征在于盐酸

阿扎司琼是(±)-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1，4

苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法，其特征在于金属

离子螯合剂是乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)。

4.根据权利要求1所述的一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法，其特征在于双冲

氮是在注射液配制完成后，进行罐装前，空的安瓿中先通入氮气，在罐装好注射液后，

通入氮气之后封口。

5.根据权利要求1所述的一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法，其特征在于过滤

通过粗滤和精滤、粗滤为板框、滤纸、精滤为板框或滤盘装置。

6.根据权利要求5所述的一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法，其特征在于滤膜

是混合纤维素微孔滤膜。

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说 明 书

一种盐酸阿扎司琼静脉注射液的稳定方法

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技术领域

本发明涉及药物静脉注射液的稳定方法，具体涉及一种盐酸阿扎司琼为有效成分的静脉注射液的稳定方法。背景技术

盐酸阿扎司琼的结构式为：

化学名称是(±)-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1，4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐。

盐酸阿扎司琼为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味。在水中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在丙酮、氯仿或乙醚中几乎不溶。

盐酸阿扎司琼注射液为无色或几乎无色的澄明溶液。 现有的稳定方法：

(±)-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1，4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐10-30g，焦亚硫酸钠1.5-5g，注射用氯化钠45-55g溶解于适量注射用水中，在加至总量6000ml，粗滤是布氏漏斗、滤纸，精滤用砂芯减压装置，滤膜是聚砜或混合纤维素微孔滤膜。罐装后灭菌30分钟，得2ml注射液。其中焦亚硫酸钠：分子式：Na2S2O5，本品含Na2S2O5不得少于95.0％，本品为无色棱状结晶或白色粉末，有二氧化硫臭，味酸、咸，贮存日久色渐变黄，水溶液显酸性反应。(见中国药典2000年版二部，P934)国外专利文献(日本特开平8-81374)。

本药品注射液于1995年在日本首次上市，现已有很多国家申请上市，我国于1997年批准进口，商品名是苏罗同。药品主要作用机制为针对甲氧氯普胺对5-HT3受体拮抗作

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031261.4说 明 书 第2/5页

用，消除抗多巴胺的作用，从而进一步增强5-HT3受体拮抗作用。临床试验表明它对使用抗肿瘤药物引起的恶心、呕吐等症状有显著的改善。

该注射液的缺点是对光敏感，高温对注射液的pH有一定的影响，水溶液不稳定，直接影响产品质量，且有效期较短(1年)。发明内容

本发明所要解决的技术问题是注射液不稳定的缺陷，在中试放大生产中保持注射液无色、透明，澄明度良好，提高产品质量，延长有效期。 本发明采用如下方法实施：

将(±)-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1，4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐10-30g，焦亚硫酸钠1.5-5g，注射用氯化钠30-55g以及金属离子螯合剂乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)1-3g溶解于适量注射用水中，在加至总量6000ml，所得溶液在双冲氮状态下，通过粗、精滤两道过滤，罐装在2ml安瓿品中，最后灭菌30分钟，得2ml注射液。

其中乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)是金属离子螯合剂。结构式如下：

含乙二胺四乙酸二钠不得少于98.5％，本品为白色结晶性粉末，溶于水，乙醇中不易溶解，在乙醚中几乎不溶。(见英国药典(BP)2002年版P627)

双冲氮是在注射液配制完成后，进行罐装前，空的安瓿中先通入氮气，在罐装好注射液后，通入氮气之后封口。

粗滤是板框、滤纸，精滤是板框或滤盘装置，滤膜是混合纤维素微孔。 1.采用双通氮的比较：

将(±)-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1，4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐30g，焦亚硫酸钠1.5g，注射用氯化钠g溶解于适量注射用水中，在加至总量6000ml，罐装后灭菌30分钟，得2ml注射液。

4

031261.4说 明 书 第3/5页

两方法经100℃PH试验，比较结果如表1：

pH值的降低幅度越大溶液越不稳定。双冲氮下PH值在规定范围内(3.0～5.0)相对较高，较为稳定。

2.添加金属离子螯合剂(EDTA-2Na)比较结果如表2：

注射液在20ppm的Fe存在下灭菌后注射不稳定。

通过添加EDTA-2Na，PH值在规定范围内(3.0～5.0)相对较为稳定。

2+

5

031261.4说 明 书 第4/5页

3.对滤膜种类，规格及过滤工艺进行筛选，提高澄明度，比较结果见表3：

初滤

编号

装置滤膜

1

布氏滤纸漏斗布氏滤纸漏斗

3

布氏滤纸漏斗

4

布氏滤纸漏斗

砂芯减压装置

混合纤维素微孔滤膜

＞10％

砂芯减压装置

聚砜

＞10％

装置

砂芯减压装置

滤膜聚四氟乙烯

(不溶物)＞10％

精滤

澄明度

2砂芯减压装置聚砜＞10％

(1)板框

5

板框滤纸

(2)滤球(3)滤盘

混合纤维素微孔滤膜/

混合纤维素微孔滤膜

＜10％

4.稳定性资料如下表：

在1999年，按照本生产工艺进行中试规模的批量生产，在生产车间试制，将室温留样至今的样品考察结果列表如下：

批号取样时间0个月1个月3个月6个月12个月18个月24个月0个月1个月3个月

色泽＜1号＜1号＜1号＜1号＜1号＜1号＜1号＜1号＜1号＜1号＜1号＜1号＜1号＜1号＜1号＜1号＜1号＜1号＜1号＜1号＜1号

含量％98.0396.96.2796.1996.7496.9995.0698.3297.5296.95.66.6996.0095.4499.9099.3697.4195.6995.9795.53695.94

有关物质％0.780.460.450.440.630.680.680.770.470.470.430.610.690.680.720.450.480.450.620.700.71

pH4.244.214.184.174.1.144.124.244.214.1.1.1.134.124.244.224.1.1.1.144.13

990301

990302

6个月12个月18个月24个月0个月1个月3个月6个月12个月18个月24个月

990303

从表中可见，每批的含量和ph值符合国家药品监督管理局ws-285(x-241)-2002质量标准(含量为：90.0～110.0％，pH值为：3.0～5.0)。

031261.4说 明 书 第5/5页

本生产工艺可提高产品的稳定性，保持注射液无色、透明，澄明度良好，延长产品的有效期至1.5年，高于国内同类产品(1年)。

本注射液经由上海第二军医大学长海医院、复旦大学附属华山医院、中山医院完成了临床验证，结果表明对化疗所致恶心、呕吐有效率分别为48.5％和73.7％。使用安全，副反应小，与对照药昂丹司琼相比，更有效、方便。具体实施方式

                  实施例1

将(±)-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1，4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐30g，焦亚硫酸钠1.5g，注射用氯化钠g以及EDTA-2Na 3g溶解于适量注射用水中，在加至总量6000ml，所得溶液在双冲氮状态下，通过粗、精滤两道过滤，罐装在2ml安瓿品中，最后灭菌30分钟，得2ml注射液。(PH值3.0～5.0，无色透明)。

                  实施例2

将(±)-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1，4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐10g，焦亚硫酸钠2.3g，注射用氯化钠30g以及EDTA-2Na 1.5g溶解于适量注射用水中，在加至总量6000ml，所得溶液在双冲氮状态下，通过粗、精滤两道过滤，罐装在2ml安瓿品中，最后灭菌30分钟，得2ml注射液。(PH值3.0～5.0，无色透明)。

                  实施例3

将(±)-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-N-3奎宁环基-2H-1，4苯并噁嗪-8-甲酰胺-盐酸盐20g，焦亚硫酸钠5g，注射用氯化钠40g以及EDTA-2Na 1g溶解于适量注射用水中，在加至总量6000ml，所得溶液在双冲氮状态下，通过粗、精滤两道过滤，罐装在2ml安瓿品中，最后灭菌30分钟，得2ml注射液。(PH值3.0～5.0，无色透明)。

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