中华普通外科学文献(电子版)20l0年 箜 鲞笙 塑 坠 ! 壁塑 垦 ! P ! ! : ・讲座与综述・ 术后胰岛素抵抗的预防及治疗进展 朱宣进刘建伟 二、术后IR的预防及治疗方法 (一)IR的预防 外科手术在去除病灶的同时也会带来创伤、应激和感染 等损害。这些损害使机体产生包括分解代谢在内的一系列变 化,其主要特征之一就是胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)。 IR严重时会产生各种负面影响,影响创伤后的高代谢的能量 供应,使机体抗感染、抗休克能力显著降低,影响伤口愈合【Ij。 甚至有研究表明,这种IR引起的高血糖状态,与病死率相关翻。 2001年Van den Berghe等pl发表了关于外科重症监护病房胰 岛素强化治疗的单中心随机临床试验的文章后,因手术导致 的“外科高血糖”状态所带来的风险,得到了广泛的关注。本 文就近年来由外科手术引起的胰岛素抵抗的预防及治疗方 法等研究做一综述。 一、术后IR的概念及诊断方法 在谈及2型糖尿病(T2DM)时,胰岛素抵抗(IR)这一 术语常被提及。所谓IR,是指机体对一定量的胰岛素的生物 学反应低于预期水平的这一现象。与糖尿病引起的胰岛素抵 抗相比,术后IR通常是一个急性过程。术后IR发生的具体 机制目前还不十分清楚,手术创伤引起应激反应时,机体释 放出应激因子如皮质醇、儿茶酚胺、胰高血糖素等,它们数分 钟至半小时内迅速人血,并且很快地就会引起代谢的变化, 使机体从能量贮备中动员底物,从糖元中动员葡萄糖,从脂 肪贮备中动员脂肪,从肌肉中动员蛋白质。而所有这些激素 都与胰岛素的作用正好相反,因此,其中任何一个或几个应 激激素的变化,都将引起发生胰岛素抵抗。另有研究表明IR 与术后肿瘤坏死因子(TNF一 )、白细胞介素一6(IL一6)等 细胞因子的释放程度存在关联【4】51。 正常血糖钳夹技术是检测IR的金标准。但其操作复杂, 难以广泛用于临床应用。利用空腹血糖(FPG)和空腹胰岛素 (Fins)的HOMA稳态模型HOMA—IR和HOMA—B公式昀分 别计算胰岛素抵抗指数和胰岛素分泌功能,适用于糖尿病的 普查和大规模临床应用。近年来,Levy等 , 把HOMA等的多 个线性公式加以综合,并对其进行了改进,增加了利用空腹 真胰岛素(Fn)或空腹C肽(FC—P)计算胰岛素敏感指数和 分泌功能,还成功编写了HOMA2计算器,使计算更加简单 化。最近国内有研究表明HOMA2方法适合中国2型糖尿病 不同人群的应用,尤其是在胰岛素抵抗方面可能更优于 HOMA方法191。国外最近也有类似报道HOMA2方法适用于 西欧化的多种族混合人群胰岛素抵抗研究的报道㈣。现阶段 对于术后胰岛素抵抗的研究也大多应用HOMA2方法。 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0793.2010.02.018 作者单位:510220广州,暨南大学附属广州市红十字会医院普外科 1.糖预处理:择期手术为有效的术前干预、减轻胰岛素 抵抗提供了足够的空间。糖预处理法就是有效的术前干预法 之一。手术时或手术后发生胰岛素抵抗的意义在于减少外周 组织对糖的利用,维持血糖水平,保证重要器官的能量的供 应。那么要想减轻IR,必须要在术前给予足够的糖负荷。 Nygren等【l1】发现麻醉前2~3 h口服富含碳水化合物的饮料 (含50 g糖)可以导致血中葡萄糖和胰岛素浓度增高,机体 从饥饿状态转变成能量储存状态,这对耐受手术非常有利且 使术后IR降低,与对照组相比住院天数缩短20%。 最近Lauwick等 的一项研究表明,术前糖预处理不仅 对术后胰岛素抵抗有作用,对改善患者术后的舒适度也有作 用。他们对200名行甲状腺切除术的女性患者做随机临床研 究,随机分为实验组和对照组。实验组术前2 h给予溶解有 50 g碳水化合物的水溶液400 ml。并对术后恶心呕吐 (PONV)的严重度、疼痛评分、止痛剂的应用量进行记录,同 时运用面积大小的直观类比尺度对麻醉诱导期、术后2 h、6 h 和24 h的饥渴感、焦虑度、疲劳感做一综合评分。结果发现, 对于PONV的发病率和严重程度,糖预处理没有明显的作 用,但是术后患者对饥饿、口渴、疲劳的感觉均明显优于对照 组,对于止痛剂的需要量,糖预处理组也明显低于对照组。 糖预处理联合其他因素共同评价对于术后胰岛素的作 用也是近年来的一种新趋势。李良辉等【13l最近一项研究正是 运用了这一理念。他们将糖预处理与肠内营养联合起来对行 胃癌根治术的70例患者进行随机对照研究。结果表明,术前 糖预处理联合肠内营养可形成“良性互动”,不仅有助于减 轻以IR为特征的围手术的应激反应,而且还为营养支持创 造了条件,提高了营养支持的效率,显著的改善了患者的营 养状况和免疫功能,增强抗感染和创伤修复能力。在另一个 研究中观察了术前给予碳水化合物联合持续使用硬膜外麻 醉及止痛的效果,结果发现这与任何一种方法单独使用相 比,发生胰岛素抵抗的机会都更少 。 2.微创外科手术的选择:术后IR的强弱程度与手术创 伤的大小相关,而且代谢反应也会因微创外科手术的应用而 减小。早在1996年就有研究表明,较传统的剖腹胆囊切除 术,腹腔镜胆囊切除术能有效的改善术后胰岛素的抵抗旧。 Kanno等【1嘬近在日本的一项研究也证明了既使在较大手术 中,术式选择依然对术后胰岛素抵抗有影响。他和他的研究 人员对57例行远端胃切除术的患者(腹腔镜36例,传统开 腹手术21例)观察术后血糖,血清胰岛素水平,尿c一肽水平, 并利用稳态模式评估法计算胰岛素抵抗指数(HOMA—IR)。 ・5O・ 主堡萱堕 ! 堂 l皇 20l 至 月第 卷第2期Chin Arch Gen Su (E|eetronic Edition),April 2010,Vo1 4,No.2 结果显示,术后当天及第1天和第3天,腹腔镜组血糖、血清 胰岛素、尿C一肽及胰岛素抵抗指数均明显低于对照组,腹腔 镜手术较开腹手术能有效的阻止血糖升高并改善术后胰岛 素抵抗。 3.麻醉方式及物的选择:不同的麻醉方法对高血 糖反应的影响是不同的。与硬膜外麻醉相比,全麻可引起血 糖浓度上升更高 。Francesco Donatelli等【 81利用稳态模式评 估法计算胰岛素抵抗指数(HOMA—IR),筛选术前存在胰岛 素抵抗和无胰岛素抵抗行择期膝或髋关节置换的患者60 例。随机分别给予硬膜外麻醉(EA)+硬膜外自控镇痛 (PCEA),及静脉复合气管插管全身麻醉(GA)+静脉自控 镇痛(PCZA),术后8 h重复HOMA指数测定,同时采用视 觉模拟评分法(VAS)观察术后48 h镇痛效果。结果表明硬 膜外麻醉能显著的降低术后IR的发生率。特别是术后48 h, 对减轻术前存在IR的患者的术后IR程度中发挥了重要作 用。李军等【 睬用丙泊酚一麻醉与丙泊酚一芬太尼麻 醉对30例行择期乳腺癌改良根治术的女性患者术后IR的 情况进行了研究。结果显示:丙泊酚一麻醉后IR程度 明显低于丙泊酚一芬太尼麻醉。说明物的选择同麻醉 方式一样均对术后胰岛素抵抗有影响。 4.术前禁食方式:术前常规的整夜禁食已有150年以上 的历史。目的是保证麻醉前胃排空以避免反流误吸的危险。 这一常规目前仍在许多国家实施。但已有大量的研究证据表 明,这一措施对大多数择期手术而言已不是必需的措施。因 此,欧美一些国家已改变传统的禁食方式而采用新的禁食方 案,即术前6h禁食,术前2~3 h禁饮 。Marcelo SM等【2lJ通 过对21例择期行腹腔镜胆囊切除术的患者观察研究也说明 了这一观点,他们将这21例患者随即分为控制组(10例)给 予常规8 h术前禁食;CHO组(11例)术前2 h给予口服低 渗的12.5%碳水化合物口服液,血的各种生化指标及胰岛素 抵抗指数分别在麻醉诱导期和术后10 h被收集起来,结果证 明缩短术前禁食时间及使用碳水化合物能有效的减轻术后 胰岛素抵抗水平和器官对损伤的反应。 (二)IR治疗方法 1.胰岛素强化治疗(IIT):胰岛素强化治疗在控制创伤、 手术、感染等并发高血糖时被广泛采用。Van den等 报道了 强化胰岛素治疗在外科危重患者中的作用,他们将1548例外 科术后人住ICU须接受呼吸机辅助呼吸的患者随即分为两组: 一组随机进行强化胰岛素治疗,维持血糖在正常的6 mmolfL 水平,而另一治疗组仅当血糖浓度超过12 mmol/L,才使用胰 岛素治疗。结果发现,通过使用胰岛素使术后血糖维持正常 水平,将对患者的结局产生影响。强化胰岛素治疗可以使术 后重症监护患者的死亡率减少43%,使术后脓毒性症发生频 率、呼吸机支持、肾功能衰竭及多发性神经疾病等并发症发 生率下降约40%~50%。其病死率降低、主要预后指标改善 与血糖控制水平相一致。同时Van den等 在2006年选取了 内科ICU1200名患者作为试验对象,同前次试验不同的是, 此次试验所选对象均为患有严重并发症或器官损害的患者。 结果表明:IIT能显著减小发病率,但并不能改善所有患者的 死亡率。其对哪类患者人群的治疗效果更优尚待进一步研 究。 Bilotta等[231的最近一项前瞻性随机研究中,对483例行择 期或急诊脑部手术的患者随机给予IIT' ̄疗(241例)或传统 胰岛素治疗(242例)。强化组接受持续胰岛素滴注维持血瞎范 围为444~6.11mmol/L,传统组接受胰岛素注射治疗维持血糖 水平低于1 194 mmol/[o两组均以出现但洫糖(血糖<278 mmol/L) 为试验终点。以ICU居留时间长短、感染率、术后6个月随访 进行Glasgow评分和总存活数为观察指标。结果显示,神经外 科ICU脑部手术的患者接授IIT治疗后,医源性低血糖发病 率明显高于传统组,但能明显改善感染率和ICU居留时间。 这种由于IIrr引起的医源性低血糖现象,早在Van den Berghe 2006的试验中已得到关注。为了解liT治疗的利弊大小,他 们再次观察和分析了两次实验2748例患者的数据。结果表 明:虽然liT治疗较传统治疗更易出现偶发低血糖现象,但同 样能降低此患者人群的死亡率。偶发低血糖同临床症状的联 系也是罕有的。那些曾出现低血糖现象的患者的迟发死亡率 和神经学上的后遗症较之传统疗法并没有增加。相反,在有 发生偶发低血糖的患者中,24 h内的死亡率明显高于IIT治 疗组 。上述结果表明,IIT治疗还是利大于弊的,偶发低血糖 所产生的风险比预先想象的要小。 当然我们在临床上应当尽量避免偶发低血糖事件的发 生,这也是许多临床试验的重点嘲。De Block等 发现用于糖 尿病治疗的连续血糖监测设备,对于应激引起的高血糖状态 也能很好的监测。这种利用连续皮下抽样检测血糖浓度和间 歇测量动脉血糖浓度相结合的方法:能有效的指导药物的使 用,从而避免偶发低血糖事件的发生。较为精确地胰岛素用 量的算法也在研究当中,Hank等 开发的计算机模型预测控 制系统就是其中之一。近期也仍有关于精确胰岛素用量算法 的文章被不断发表。一种新的技术一人工胰腺或闭环系统正 在被运用于防止偶发低血糖事件的发生。Maeda等口 认为,从 过去的经验看来,既使是在全胰腺切除术中,我们也可以完 全信赖人工胰腺递药系统。其在术后的I 床应用中也表现出 了很好的有效和安全性,几乎没有偶发低血糖事件的发生。 2.其他药物治疗:噻唑烷二酮类(TZDs)、双胍类(二甲 双胍)、糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)、血管紧张素转换酶(A— CEI)类药物、FFA释放抑制剂等都能通过不同途径改善IR。 近年来对于IGF一1、抵抗素等与IR的关系也在研究当中,但 是对于术后胰岛素抵抗的药物治疗还需进一步深入研究。 三、展望 胰岛素抵抗是手术后发生的一个常见代谢损害,胰岛素 抵抗导致的术后高血糖状态与术后许多并发症均有相关性。 避免和减轻胰岛素抵抗的方法众多,其有效性在临床研究中 已得到证实,并有趋向联合性的趋势,新的研究方法也层出 不穷。但如何能简便、廉价、有效的减轻或避免术后胰岛素抵抗 及其带来的损害,避免并发症的发生,还有待于进一步研究。 参考文献 1 Gore DC,Chinkes DL,Hart DW,et a1.Hyperglycemia exacerbates 中华普通外科学文献(电子版)2010年4月第4卷第2期ChinArchGenSurg E muscle protein catabolism in bum—inj ured patients.Crit Care Me& 2002,30(1 1):2438-2442. 2 Krinsley JS.Association between hyperglycemia and increased hospital mortality in a heterogeneous population of critically ill patients.Mayo jc垦 P ! 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