56
生国塞旦匡型!Q!Q生!旦箜!!鲞筮!弱￡堕望!壁』!望塑!鲢￡望鲤!型丛鲤塑些丛业：!!!Q：y!!：i!，塑!：!
综述
TSPAN一1在妇科肿瘤中的研究进展
南燕李红雨
【摘要】TSPAN一1定位于人类染色体】p34．J，属于四跨膜蛋白超家族新成员。TSPAN一1在多种肿瘤组织及细胞中有过表达，其机制可能是通过转导细胞的信号或引起细胞异向分化或去分化，导致癌组织细胞增殖或血管生成等，参与癌变和侵袭转移过程。本文对TSPAN—l基因的结构、功能及其与妇科常见肿瘤的关系作一综述，TSPAN—l在判断肿瘤增殖、预测肿瘤预后中有着光明的应用前景。
【关键词】TSPAN—l；四跨膜蛋白超家族；妇科肿瘤TSPAN一1是四跨膜蛋白超家族(TM4SF)成员之一。在人类多种肿瘤组织中，发现有四跨膜蛋白的异常表达。这些跨膜蛋白在细胞的信号转导，粘附，迁移，增生，分化中起着卜分重要的作用。尽管TSPAN—l被认为在很多组织的肿瘤细胞中有显著表达，但因以往缺少特异性抗体来检测，影响了对其的详尽研究。目前，TSPAN一1作为肿瘤增殖指标，已逐渐成为新近研究的热点之一。
11．1
成，参与癌变和侵袭转移等过程。
22．1
TSPAN一1与人类肿瘤
TSPAN—l表达异常与肿瘤发生发展相关：研究表明在多
种癌症组织中都有7I'SPAN—l的过表达。Todd争h在人类多
种肿瘤组织中均榆测出TSPAN一1基阑的扩增。Serru等H。发现在宫颈癌细胞株、肺癌细胞株、鳞癌细胞株、直肠癌细胞株以及乳腺癌细胞株中均可榆测出TSPAN一1基冈的扩增。陈莉等\"“。发现TSPAN一1蛋白的高表达与肝癌恶性程度相关，在肝癌活组织切片检查TSPAN—l的表达有利于HCC的早期诊断。Lee等一“。发现在胃癌组织中TSPAN一1的高表达与病理分级、临床分期、预后密切相关。TSPAN一1基因表达与癌细胞增殖相关。Chen等一。通过研究TSPAN—l和Ki67、CD34的过表达在胃癌临床病理诊断中的意义，指出TSPAN一1和Ki67与肿瘤的分化、癌组织浸润和淋巴结转移呈现负相关。TSPAN一1在肠癌¨”“o中的表达强度与癌组织分化表现负相关，淋巴结转移组显著高于无淋巴结转移组，DukesC期组显著高于Duke．sA期组，TSPAN—l强阳性表达组更易形成癌栓，町能与四聚体分子的活化使癌细胞易于与血小板黏附、整合并形成转移瘤栓有关，TSPAN一1可作为结直肠腺癌的一个预后指标。王平与董德平¨2。发现，TSPAN一1表达与膀胱癌分级分期相关，鉴于TSPAN一1在膀胱癌中高表达，提示可以采用TSPAN—l基因反义序列注入肿瘤内抵消TSPAN一1基因的促增殖作用，达到基因治疗的目的。曹晓雷等¨列发现TSPAN—l表达于脑星形细胞瘤细胞而正常脑胶质细胞中无表达，TSPAN—l可能是通过促进微血管形成发挥促癌作用。
2．22．2．1
TSPAN一1基因的发现、结构和功能
TSPAN—i基因的发现：‘I'SPAN—l(tetraspanin一1)又
称为CA．8、NET一1，是由Todd等1川于1998年报道的四跨膜蛋白超家族的新成员。TSPAN—l在定位于人类染色体lp34．1，GenelD：10103，mRNA全长1076bp。编码含241个氨基酸的蛋白质。GENBANK登录号为AF054838。
1．2
TSPAN一1的结构：TM4SF是一大类进化保守的细胞膜蛋
白，广泛表达于不同物种的多种组织细胞。它具有四个疏水的跨膜结构域，这四个跨膜结构域在细胞外形成大小两个细胞外袢，其间是一个细胞内袢。TM4SF的分子结构具有两个突出特点：①其成员跨膜结构序列具有高度同源性。②细胞外大袢中的半胱氨酸残基Cys—Cys—Gly序列具有高度同源性，推测是单克隆抗体与TM4SF结合的位点。这两个特点提示这些保守序列在维持TM4SF成员蛋白结构的完整性和功能中至关重要。TSPAN—l和TM4SF其他重要成员一样均表达于胞质和胞膜。
1．3
TSPAN一】的功能：TM4SF作为细胞表面蛋白连接分子内
部或与其他表面蛋白相互作用，形成跨膜蛋白网络，参与传导细胞信号、细胞分化、增殖、粘附移行、凝集、溶解等，因此TM4SF成员的异常表达与许多疾病的发生发展密切相关。在高等脊椎动物中，其参与了病原体的识别与进入、癌细胞的生长、迁移以及免疫系统中细胞间的相互作用等重要生物免疫反应过程。…，在丙肝、艾滋病等感染过程中也发挥着重要的作用一。。而TSPAN一1作为TM4SF家族成员之一还没有得到详尽的研究，近年来探讨TSPAN—l蛋白在多种癌组织及细胞的表达及功能已逐渐深入。TSPAN一1可能通过转导细胞信号，引起细胞异向分化或去分化，导致细胞过度增殖或血管生
TSPAN一1在妇科肿瘤中的研究：
TSPAN一1与宫颈癌：Nees等¨41在研究HPV致宫颈上
皮细胞恶性转化的异常膜标志物中发现～个新的基因
C4．8——四跨膜蛋白家族的新成员，其在组织中表达的显著增
高与疾病进展存在密切关系。‘ISPAN一1在83．3％的官颈癌细胞和约43％的宫颈上皮内高度病变(HSIL)细胞中呈现高表达，并且在一些HSIL中TSPAN一1的高表达局限于上皮内某些区域；在宫颈腺癌中TSPAN一1呈100％高表达；而在iF常宫颈f：皮内只有很低的表达甚至完伞不表达。这些发现提示Ts—PAN一1可以作为宫颈上皮内瘤变病程进展的一个标志。日本学者Wollscheid等。”o，分别用RT—PCR和免疫组化
法研究
DOI：10．3760／cma．j．issn．1674—4756．2010．09．027
作者单位：450053郑州大学第i附属医院妇科通信作者：李红雨，E—mail：xiaonan300@yahoo．cn
TSPAN一1在宫颈癌中的表达，发现在宫颈癌、CINⅢ组织和Hela细胞株中均检测到TSPAN一1mRNA；TSPAN一1蛋白于正
生围塞旦匡型!Q!Q生i旦筮!!鲞筮竺甥笪坐!矍』!坚婴型壁!堕笪!型丛鲤!堕塑丛型：!Q!Q：!!!：!!：盟!：!
57
常鳞状上皮细胞及移行带成熟化生上皮内末见表达，在78％的宫颈未成熟鳞状化生细胞内有TSPAN一1表达，但大部分局限于基底层细胞。在CINI几乎未发现表达。在CINⅡ、CINmTSPAN—l表达达到58％以上，并由幕底层逐渐发展至上皮层全层；在浸润性鳞状细胞癌，未分化癌和腺癌中高表达，低分化浸润癌较高分化浸润癌中TSPAN一1的表达显著增高。TSPAN一1的表达与宫颈癌的分期、HPV感染及HPV分型无关。因此认为TSPAN一1的表达可能与细胞增殖有关，并且推测CINm中TSPAN一1表达于全上皮层者恶变倾向较大，组织中TSPAN—l基因的表达状况可以作为预测高度卜皮内瘤变预后的生物学指标。张璇等一6‘研究COX一2和TSPAN一1的表达与宫颈癌生物学行为的关系，发现TSPAN一1在CINⅢ组(78．6％)表达率显著高于CINI组和CINII组(P<0．01)，而CINm组和宫颈癌组(76％)比较差异无统计学意义(P>0．05)，在官颈浸润癌中表达率为79．5％。TSPAN一1阳性表达在淋巴结转移组明屁高于无淋巴结转移组(P<0．01)，但与宫颁癌临床分期、肿瘤大小、组织学分级均无关(P>0．05)。官颈癌中COX一2表达与TSPAN一1表达呈正相关，两者有协同作用。TSPAN一1的过表达可能是宫颈癌发生的早期分子事件，TSPAN～l参与官颈癌发病叮能是通过COX一2上调肿瘤血管生成因子活性，诱导肿瘤血管生成，发挥致癌作用。
2．2．2
TSPAN一1与卵巢癌：Euer等H7。博1分别在研究卵巢
肿瘤膜分子标志物和卵巢癌相关抗原时发现TSPAN一1在卵巢癌中有表达，但未做进一步研究。2008年，Scholz等。1引详尽研究TSPAN一1在人类卵巢癌组织中表达时发现，TSPAN一1在粘液性卵巢癌和卵巢子宫内膜样癌中的表达显著高于浆液性卵巢癌。在粘液性卵巢癌中，TSPAN一1主要表达于具有分泌功能的肿瘤上皮细胞顶端的腺泡内，并与组织学分级和肿瘤大小相关。在正常卵巢组织的上皮细胞内也表达微量TSPAN—l蛋白。粘液性卵巢癌组织中TSPAN一1mRNA和蛋白的高表达提示肿瘤组织很可能是由表达TSPAN一1的细胞构成。值得注意的是TSPAN一1主要表达于肿瘤细胞腺腔结构的内侧并不仅仅只有在粘液性卵巢癌里有报道，在有TSPAN一1高表达的多种肿瘤细胞，比如肝脏、前列腺、胰腺肿瘤中，TSPAN一1都可能参与影响或者维持肿瘤细胞的分泌。在浆液性卵巢癌中TSPAN一1的表达在FIGOmc期及以上病理分期中表达明显增多，可以作为病变进入晚期的标志。Scholz等认为由于TSPAN一1在卵巢癌中高表达，TSPAN一1可能成为浆液性卵巢癌和卵巢子宫内膜样癌的一个新的治疗靶点。TSPAN一1与子宫内膜癌的关系尚未见报道。3展望
TSPAN一1作为TM4SF成员之一，在多种肿瘤组织特别是妇科肿瘤中呈现高表达，提示TSPAN—l与肿瘤的发生发展密切相关，TSPAN一1可促进肿瘤进展。TSPAN一1的表达水平可作为评估肿瘤恶性程度及判断预后的一个指标。但到目前为止其基因机制、蛋白作用机制及在肿瘤治疗中的应用仍有待进一步研究。随着分子及基因技术的快速发展，TSPAN一1的功能及机制将被逐渐阐明，这将为研制新的抗肿瘤药物、进一步控制肿瘤增殖发展、提高恶性肿瘤的治疗效果提供新的思路。
参考文献
[1]Todd
SC，Doctor
VS，Levy
S．sequenc∞andexpression
ofsixnew
membersofthetetraspanin／TM4SFfamily[J]．Biochim
BiophsActa，
1998，1399(1)：101-104．
[2]Levy
S，ShohamT．Thetetraspanins
web
modulatesimmunesignalling
complexes[J]．Nature，2005，5(2)：136148．
[3]
MartinF，Roth
DM，JansDA，eta1．Tetraspanins
inviral
infections：a
fundamental
roleinviral
biology[J]．JVirol，2005，79(17)：1083—
1085．
[4]SerruV，DessenP，BoucheixC，et
a1．Sequenceandexpressionof
seven
new
tetraspans[J]．BiochimBiophsActa。2000。1478(1)：159—163．
[5]ChenL，Wang
Z，Zhan
X，eta1．Association
of
NET一1
geneexpres
sionwithhuman
hepatocellular
carcinoma[J]．IntJ
Sllroeal
Patholo-
gY，2007．15(4)：346-353．
[6]
陈莉，李德春，朱远源．NET—l蛋白表达与肝癌临床病理冈索相关性探讨[J]．中华病理学杂志，2005，34(9)：596-597．
[7]Lee
CH，BangSH
，LeeSK，eta1．Geneexp
ression
profiling
reveals
sequential
changes
ingastrictubularadenoma
andcarcinomainsi—
tu[J]．WorldJGastroenterol，2005，11(13)：1937—1945．
[8]
钱铮，陈莉，干桂兰，等．胃癌NET一1、Ki67表达及意义[J]．临床与实验病理学杂志，2008，24(3)：305-308．
9]Chen
L，Li
X，Wang
Y，et
a1．Clinicopathological
significanceof
over
expressionof
Tspan—I，Ki67and
CD34
ingastriccarcinoma[J]．Tu—
mori。2008，94(4)：531-538．
10]张晓娟，陈莉．大肠癌中NET—l与PCNA的表达及其临床
意义[J]．实用癌症杂志，2006，21(2)：145—148．
ChertL，ZhuYY，ZhangⅪ，et
a1．TSPANi
protein
expression：Asig—
nificant
prognostic
indicator
forpatients
witheoloreetal
adenocarcino-
ma[J]．WorldJGastroenterol，2009，15(18)：2270-2276．
12]王平，蕈德平．膀胱癌组织微血管密度和NET一1蛋白表达及其
相关性研究[J]．中华泌尿外科杂志，2006，4(27)增刊：4042；
曹晓蕾，陈莉，陆鹏．脑星形细胞肿瘤微血管密度和NET—l蛋白
的表达及其相关性[J]．肿瘤防治研究，2007，34(11)：839-841．
14]Nees
M，van
Wijngaarden
E，BakosE。eta1．Identificationofnovelmolecular
markers
whichcorrelate
with
HPVinduced
tumor
pro-
gression[J]．Oncogene，1998，16(19)：2447-2458．
15]Wollscheid
V，Kuhne—Heid
R，Steinl。et
a1．Identification
ofanewproliferation—associated
protein
NET—I／CA．8characteristic
for
a
subset
ofhigh—gracle
cervical
intraepithelial
neoplasia
and
cervical
carcinomas[J]．IntJCancer，2002，99(6)：771-775．
16]张璇，晓霄，顾晓梅．COX一2和NET—l基因蛋白在宫颈癌中表
达的意义[J]．肿瘤防治研究，2006，33(4)：252-254．
17]Euer
NI，Kaul
S。Deissler
H。et
a1．Identificationof
LI
CAM，Jagged2
andNeummedinUas
ovariancancer—associatedantigens[J]．Oncol
Rep，2005。13(3)：375-387．
18]SantinAD，Zhan
F，Bellones，eta1．Geneexpressionprofilesinprima-ryovariansem
uspapillarytum
orsand
normal
ovarian
epitheliumi—
dentificationofcandidatemolecular
markersfor
ovariancancerdiag-
nosis
andtherapy[J]．InIJCancer，2004，112(1)：14-25．
19]ScholzCJ，KurzederC，Koretz
K，eta1．Tspan一1
is
a
tetraspaninpref-erentially
expressedbym
utinousand
endometrioidsubtypesof
human
ovariancarcinonms[J]．IntJCancerLetters。2009，275(2)：198-203．
(收稿日期：2009—12—30)
(本文编辑：王帆)
[[[11][[13][[[[[【
