比格犬经口给芩栀胶囊的长期毒性实验
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摘要：目的观察芩栀胶囊对比格（Beagle）犬有无长期毒性作用。方法芩栀胶囊以4.0，8.0，16.0 g/kg剂量（分别相当于临床成人日用剂量的10，20，40倍），连续给Beagle犬灌胃给药28 d，停药14 d,分别称量动物体重，计算脏器系数，测定血液学和血液生化学指标，并作心电图和病理组织学检查。结果芩栀胶囊各剂量组动物的一般状况、体重、摄食量、主要脏器系数、心电图、血液学指标及血液生化学指标，与正常对照组比较，均未见明显差异；病理检查未见与药物毒性相关的主要脏器组织形态学改变；停药后也未见药物延迟性毒性反应。结论 芩栀胶囊长期用药无明显毒性，推测临床拟用剂量是安全的。
关键词：芩栀胶囊；长期毒性；比格犬
芩栀胶囊是采用现代制药技术研制而成的中药天然药物五类新药，具有清热泻火、解毒的功效，主治风温肺热病之肺胃火热证见身热、心烦、口渴、咳嗽痰黄等症，也可用于病毒或细菌感染引起的上呼吸道感染见上述症状者。实验研究表明，它具有明显的抗病毒、抗菌、抗炎、镇痛和解热作用，对大鼠无长期毒性作用。为了保证临床用药的安全性，本实验进行了芩栀胶囊Beagle犬经口给药1个月的长期毒性实验研究。现报道如下。
1 材料
1.1 药物与试剂芩栀胶囊（每克内容物相当于生药17.8 g），由芩栀胶囊课题组提供,规格：0.225 g/粒（黄芩苷≥85 mg/粒，栀子苷≥18 mg/粒，黄芩总黄酮≥97 mg/粒，栀子总环烯醚萜苷≥26 mg/粒），批号030914。实验前用生理盐水配成所需浓度。
0.9%氯化钠注射液，南京小营药业有限公司，批号
200309113；甲醛溶液，南京化学试剂厂，批号021201；ALT测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号0353；AST测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号0305；ALP测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号0601；BUN测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号0018；TBili测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号0307；Cr测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号0294；TCHO测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号9241；Glu测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号0234；ALB测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号0140；TP测试药盒，波音特生物科技（上海）有限公司，批号0139。
1.2动物Beagle犬，南京新学人科技开发有限公司提供，检疫两周后用于实验，实验动物生产许可证号：SCXK（苏）200200028。动物分笼单只饲养，自由饮水，室温(23±3)℃，湿度45%~70％。
1.3 仪器Vital200全自动生化分析仪，荷兰威图科学仪器公司；奥林巴斯显微镜，日本；ECG6511,NIHON KOHDEN公司；ABCVET兽用全自动血球计数仪，法国ABX公司；优利特200尿常规分析仪，桂林医疗电子仪器有限公司；THROMBOSCREEN 400C型凝血仪，美国太平洋凝血制品公司；电解质分析仪，美国MEDICA电解质分析仪。
2 方法和结果［1，2］
选取Beagle犬24只，体重5～7 kg，随机分为4组，每组6只，♂♀各半。动物单只单笼饲养。每只动物均经口喂饲给药2.5 ml/kg，正常对照组给予生理盐水，小、中、大三个剂量组分别给予4.0，8.0，16.0 g（生药）/kg的芩栀胶囊药液（分别相当于临床成人日用剂量的10，20，40倍），1次/d，连续28 d。每日观察记录Beagle犬一般状况如进食、行为活动、粪便质地等。每周称体重1次，及时调整给药剂量。末次给药24 h后，每组活杀雌雄各2只动物，进行心电图、血液学、血液生化学指标检测和病理组织学检查，对实验数据进行统计学处理。各组余下动物停药14 d后活杀，按上法进行相关指标检测。
2.1 对Beagle犬一般状况的影响在实验期间，芩栀胶囊各剂量组和正常对照组Beagle犬的外观、行为、排泄物、摄食量等状况正常，未出现恶心呕吐、流涎、嗜睡、肌颤等现象，无一死亡，停药观察2周，亦无变化。
2.2 对Beagle犬体重的影响给Beagle犬连续用药28 d和停药14 d，每隔7 d称体重。结果：芩栀胶囊各剂量组动物体重正常增长，与正常对照组比较，无显著性差异(P＞0.05)。见表1~2。表1 对雄性Beagle犬体重增长的影响（略）表2 对雌性Beagle犬体重增长的影响（略）
2.3 对Beagle犬血液学指标的影响给Beagle犬连续用药28 d和停药14 d后，取静脉血进行血液学指标检查。结果：芩栀胶囊各剂量组动物相关指标未见明显改变，均在生理范围之内，与正常对照组比较，无显著性差异(P＞0.05)，见表3~6。提示：芩栀胶囊对Beagle犬各项血液学指标无明显影响。表3 给
药后28 d雄性Beagle犬的凝血时间及血常规指标（略）表4 给药后28 d对雌性Beagle犬的凝血时间及血常规指标（略）表5 停药14 d雄性Beagle犬的凝血时间及血常规指标（略）表6 停药14 d雌性Beagle犬的凝血时间及血常规指标（略）
2.4 对Beagle犬血液生化指标的影响给Beagle犬连续用药28 d和停药14 d后，用Vital200全自动生化分析仪检测其血清丙氨酸氨基转换酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、血糖(Glu)、总胆固醇(TCHO)等指标水平。结果：芩栀胶囊各剂量组动物相关指标均在正常范围内波动，与正常对照组比较，无显著性差异(P＞0.05)，见表7~10。提示：芩栀胶囊对Beagle犬肝、肾功能及糖、蛋白质代谢无明显影响。表7 给药28 d后雄性Beagle犬的血液生化指标（略）表8 给药28 d后雌性Beagle犬的血液生化指标 （略）表9停药14 d后雄性Beagle犬的血液生化指标 （略）表10 停药14 d后雌性Beagle犬的血液生化指标（略）
2.5 对Beagle犬脏器系数的影响给Beagle犬连续用药28 d和停药14 d后，称体重，处死，解剖，取心、肝、脾、肺、肾等主要脏器，称重，计算脏器系数。结果：芩栀胶囊各剂量组动物脏器系数无明显变化，与正常对照组比较，无显著性差异(P＞0.05)，见表11~14。提示：芩栀胶囊对Beagle犬主要脏器重量无明显影响。表11 给药28 d雄性Beagle犬的脏器系数（略）表12给药28 d雌性Beagle犬的脏器系数（略）表13 停药14 d雄性Beagle犬的脏器系数（略）表14 停药14 d雄性Beagle犬的脏器系数（略）
2.6 对Beagle犬心电图的影响给Beagle犬连续用药28 d和停药14 d后，在动物清醒状态下，描记动物Ⅱ导联心电图。结果：芩栀胶囊各剂量组动物除个别有T波倒置外，心率、PR间期、QRS间期等指标无明显变化，与正常对照组比较，无显
著性差异(P＞0.05)，见表15~16。提示：芩栀胶囊对Beagle犬心电图无明显影响。表15 对雄性Beagle犬心率、PR间期、QRS间期的影响（略） 表16 对雌性Beagle犬心率、PR间期、QRS间期的影响（略） 3 讨论
芩栀胶囊临床拟用剂量2粒/次，3次/d，7 d为1个疗程。本实验以4.0，8.0，16.0 g（生药）/kg剂量（分别相当于临床成人日用剂量的10，20，40倍），连续给Beagle犬经口喂饲给药28 d。结果：（1）与正常对照组比较，动物的一般状况、体重、摄食量、主要脏器系数、心电图、血液学指标及血液生化学指标，均未见明显差异；（2）病理检查表明，主要脏器的组织形态学正常，未见与药物毒性相关的明显病变；（3）停药14 d后进行检测，也未见药物延迟性毒性反应。提示：本品经口给药，对Beagle犬无长期毒性作用，毒性很小。鉴于芩栀胶囊未见大鼠长期毒性作用，故推测按拟定的临床给药途径、剂量和疗程用药是安全的。
