身材矮小的诊断步骤
一、询问病史包括患儿出生时的胎龄、娩出方式、身长和体重、有无窒息、畸形等情况;询问母亲的胎次、产次、妊娠及生产史,孕期健康状况,曾患疾病,接触风疹史,饮酒、吸烟史,分娩产程及经过,胎盘大小形状和组织状态,自然流产史等; 家族中父母及所有成员的身高情况, 父母的青春发育史;患儿有无受歧视虐待或环境中存在影响患儿精神心理的不良因素;喂养和食欲情况。收集患儿以往测量的身高记录,绘制身高生长曲线。
二、体格检查身体的测量方法应标准, 包括身高、体重、坐高、指距、头围、皮下脂肪厚度等。观察患儿发育是否匀称,头面部、躯干、四肢有无特殊。肌肉的发育、肌张力,全身各器官尤其性器官及第二性征的检查。
三、实验室检查X 线检查包括骨龄和头颅正、侧位片。若患儿疑有骨骼病变时,应进一步检查脊柱、胸廓、上下肢, 观察骨骺的生长和骨密度等。女孩身材矮小或有轻度畸形时应做细胞染色体核型分析, 以排除先天性卵巢发育不全。对内分泌疾病或垂体性侏儒者应检查甲状腺功能( F T3、F T4 和TSH) 和测定生长激素( 各种刺激试验) ,测定血中IGH1、IGFBP3 水平皆有助于判断GH - IGF 轴的功能。对疑为青春发育延迟性矮小及垂体功能障碍者可进行L HRH 激发试验和HCG 激发试验。
身材矮小的鉴别诊断
许多先天异常和病理因素能引起生长障碍(表1) 。
表1 身材矮小的病因学分类
内分泌异常 骨病
GH缺乏症 软骨发育不全
Laron型侏儒 成骨不全
糖尿病 阿狄森病 甲状腺功能减低症 皮质醇增多症 性早熟 假性甲状旁腺功能减低 遗传性(家族性) 矮小 体质性生长和发育延迟 宫内生长迟缓 中枢神经系统疾病 脊柱畸形
代谢性疾病
粘多糖病
肾小管性酸中毒
抗D性佝偻病
糖原累积病
慢性系统性疾病
消化吸收不良
肝、肾、肺功能不全
先天性心脏病
颅面中线发育缺陷 慢性感染
脑积水 染色体异常
下丘脑、垂体肿瘤 先天性卵巢发育不全( Turner综合征)
精神心理障碍 21 - 三体综合征
组织细胞增多症 其他染色体异常及畸形综合征
一、GH 缺乏症临床上矮小患儿以匀称性最多见。由于垂体GH 分泌缺乏或不足引起的矮小称为垂体性矮小, 又名垂体性侏儒(pit uitary short stat ure) , 亦可伴有多垂体激素功能低下。根据下丘脑- GH - IGF 轴功能缺陷, 病因可分为:
1. GH 分泌障碍: ①大脑皮质功能障碍: GH 神经分泌功能不全(growt h hormone neurosecretory dysf unction , GH2ND) 和神经传递缺陷; ②下丘脑性GH 缺乏症: 如中枢神经系统炎症、外伤、肿瘤、浸润性病变和糖皮质激素或性激素诱发和特发性等; ③垂体性GH 缺乏症: 如解剖异常、脑外伤、GH 基因突变和特发性等。
2. GH 分泌后疾病: ①存在GH 抗体; ②GH 结合球蛋白显著增多; ③GH 受体缺陷; ④存在抗GH 受体抗体; ⑤GH受体后缺陷。
3. IGF1 合成缺陷: ①IGF1 产生部位缺陷; ②IGF1 结合蛋白变化; ③IGF1 抗体存在。
4. IGF1 不敏感: ①IGF1 受体数量减少; ②IGF1 受体缺陷; ③存在IGF1 抗体; ④IGF1 受体后缺陷; ⑤靶组织对IGF1不敏感。GH 缺乏症的部分患儿出生时有难产史、窒
息史或者胎
位不正,以臀位、足位产多见。出生时身长正常,出生后5 个月起出现生长减慢,生长缓慢多于2 岁～3 岁后引起注意。随年龄的增长,生长缓慢程度也增加,体型较实际年龄幼稚。自
幼食欲低下。典型者矮小,皮下脂肪相对较多,腹脂堆积,圆脸,前额略突出,小下颌,上下部量正常,肢体匀称,高音调声音, 学龄期身高年增长率不足5cm , 严重者仅2cm～3cm , 身高偏离在正常均数- 2 SD 以下。患儿智力正常。出牙换牙及骨龄均延迟。青春发育大多延缓。骨龄延迟一般相差2 SD 以上。伴有垂体其他促激素不足者, 多为缺乏促性腺激素, 表现为没有性发育,男孩小阴茎小睾丸,女孩乳房不发育,原发性闭经; 若伴有ACTH 缺乏, 则常有皮肤色素沉着和严重的低血糖表现; 伴有促甲状腺激素不足, 则表现为甲状腺机能低下。部分病例伴有多饮多尿,呈部分性尿崩症。
二、宫内发育迟缓通常将足月儿体重低于2. 5kg 者诊断为宫内发育迟缓(int rauterine growt h retardation , IU2GR) 。目前本症可分为两类:一类是普通型的IU GR ,表现为匀称性矮小,另一类是不对称身材矮小(Russell - Silver 综合征) 。普通型的IU GR 无性别差异,除匀称性矮小外不伴有畸形。表现有消瘦、纤弱,腹部脂肪堆积;食欲一般,三角脸,小下颌,前额宽大,性发育异常,骨龄往往延迟。IU GR 患儿内分泌检查可有GH 分泌不足或分泌异常。据报道, 在IU GR患儿中,药物激发后GH 峰值低于10μg/ ml 的约占一定比例。男女均可能患Russell - Silver 综合征, 除出生体重低和身材矮小外, 常伴多种畸形或发育异常, 如: ①单侧肢体肥大, 左右两侧不对称, 可累及整个半边身体, 亦可仅为颅骨、脊柱或部分肢体; ②高额、宽眼距、口角下垂、皮肤血管瘤等;③颅面骨发育异常, 小脸, 三角脸, 亦可有第五指短小弯曲,并趾等; ②个别有精神发育迟缓,智能低下; ⑤可伴肾功能异常, 尿道下裂,皮肤色素沉着,低血糖,Wilm’ s 瘤。
三、体质性生长和发育延迟体质性生长和发育延迟或体质性矮小(constit utional delay of growt h and p uberty) 多见于男孩, 在儿童矮小症中占1/ 3 以上。其父母可有青春期发育延迟的历史。性发育延迟愈明显者, 家族史往往愈显著。患儿内分泌功能检测一般皆正常, 但GH 水平经药物激发后, 可呈部分缺乏或暂时性缺乏现象。但延迟出现的自发性青春期发育, 仍可能使其终身高和性成熟达到正常水平,故此类患儿属正常生长发育中的一种变异。患儿出生时身长体重大多正常, 最初几年亦无异常, 但其后身高增长及成熟逐年减慢, 特别是青春发育前或即将进入青春期发育的时候(男孩于10 岁～11 岁前、女孩于9 岁～10 岁前的2 年～3 年内) 。性征出现可延迟数年,男可迟至16 岁～18 岁,女可迟至14 岁～16 岁, 骨龄落后与青春发动延迟相关, 亦与生长平行。本症的特点是迟到的自然青春发动后, 有身高增长的加速及循序推进的性发育过程,与正常儿童无异。可在20 岁或更迟达到成年终身高,并有正常的生育功能。
四、特发性矮小特发性矮小(idiopat hic short stat ure)
需排除所有已知的病因,无器质性疾病,患儿体态匀称,出生时身长体重正常, 矮小匀称。其GH 自然分泌(生理性分泌)及药物激发后的峰值在正常范围内, 通常矮小并不严重, 可在- 2. 2 ( ±0. 6) SD 水平, 身高增长的速度可近似正常儿童或稍偏缓, 其他内分泌激素及生化指标均无明显改变, 亦无青春发育延迟。近年来有人试用GH 治疗, 认为近期身高增长虽略加速, 但终身高仍不能达到标准。故对正常无GH 缺乏的家族性矮小, 有无必要使用长程昂贵的GH 药物治疗尚有争议。
五、营养缺乏性矮小营养缺乏性生长迟缓(nut ritionalgrowt h retardation) 或营养性矮小最主要的病因是因贫穷而营养摄入不足, 但亦见于因主观自限饮食, 摄取营养不合理导致生长受累。患儿体重虽较同龄儿低,但其体重/ 身高之比常与非营养性矮小(家族性矮小、体质性矮小) 者相似, 故难以区别。营养缺乏生长迟缓病因可源于器质性疾患或非器质
性病因。营养缺乏性生长迟缓可发生于任何年龄, 矮小程度较GHD 者轻, 无垂体性侏儒的典型体态, 而有营养不良的临床表现。内分泌检查常有GH 水平不低而IGF1 含量下降的分离现象, IGF1 水平降低可能与肝脏蛋白质合成减少有关。患者骨龄落后。营养缺乏生长迟缓属暂时性, 恢复足够营养摄入并调整饮食结构使之合理,则生长可加速。
六、精神、心理障碍性矮小
精神、心理障碍性矮小(psychosocial short stat ure) 常发生在有父母感情不和,离异家庭或单亲子女家庭, 患儿精神心理受挫, 影响了下丘脑-GH - IGF 轴功能, GH 分泌可正常或缺乏。本症机制复杂,可能与慢性营养缺乏及GH 神经分泌功能紊乱有关。典型症状是生长停滞,青春发育延迟,骨龄落后; 此外常有饮食及睡眠不佳或肠吸收不良, 消瘦, 性情孤僻, 饮食习惯及行为变异。本症可发生于学龄儿或年幼儿。患儿血IGF1、ACTH、糖皮质激素水平皆可低下,甲状腺激素尚正常。
实验室检查
一、X 线摄片骨骺发育虽有一定种族、性别的差异,在正常儿童间也会有变异, 但一般均有规律。身高增长主要取决于长骨骨骺的变化, 包括骨化中心的形态和最后与骨干的融合等,所以可从骨骺发育来判断年龄,预测身高。通常骨龄测定以手腕部X 线摄片来判断,有时还可选择肩、肘、膝和踝关节加以判断。GH 缺乏者骨龄均延迟, 一般相差2SD 以上。另外可拍摄头颅正、侧位片,观察蝶鞍大小和颅骨、颅缝等改变。
二、血GH 测定血清GH 值较低,波动大,呈脉冲式分泌, 半衰期较短, 随机取血测定常不能区别正常人与GH 缺乏症, 故一次性标本测定无意义。临床上常采用药物激发试验进行诊断。激发试验前需禁食8 小时,但不必禁水。若GH 峰值< 5μg/ L ,为完全性GH 缺
乏症; GH 峰值在(5. 1～9. 9)μg/ L 为部分性GH 缺乏; GH 峰值≥10μg/ L 为正常反应。
三、IGF1 测定GH 通过介导IGF1 产生生长效应, 是反映GH - IGF - 软骨轴功能的另一种重要指标。外周血IGF1 可反映GH 的分泌及功能, 生长激素缺乏症患者血IGF1 水平降低,经rhGH 替代治疗后升高。IGF1 浓度与年龄有关,亦受甲状腺素、泌乳素、皮质醇和营养状态影响。IGF1测定有一定的鉴别诊断意义, 如矮小儿童GH 增高, 而IGF1值低下,应该考虑有GH 抵抗。
四、类胰岛素生长因子结合蛋白3( IGFBP3) 测定IG2FBP3 是IGF1 的连结蛋白, 循环血中95 %的IGF1 与IGF2BP3 结合,结合有高度亲和力和特异性,可调整IGF1 对细胞的增殖、代谢和有丝的影响。其血浓度与GH 浓度密切相关,不同年龄其值略有差异。GH 缺乏、存在GH 抗体、严重肝病、营养不良均可引起IGFBP3 水平下降。
五、颅脑磁共振显象(MRI) MRI 可清楚显示蝶鞍容积大小,垂体前、后叶大小及异位等,对诊断GH 缺乏症有重要意义。根据上海市儿科医学研究所和新华医院资料,在27例GH 缺乏症中, 所有病例均显示垂体前叶缩小, 正常部位垂体后叶消失占96 % , 其中移位者占44 % , 垂体柄消失占37 % ,垂体柄中断占20 %。
六、染色体检查对女性矮小伴青春期发育延迟者应常规作染色体检查,以排除染色体病,如Turner 综合征。
治疗
目前对身材矮小的治疗主要是在明确病因的基础上进行病因治疗。无论特发性或继发性GH 缺乏性矮小均可用GH 治疗。自80 年代初采用重组DNA 技术生产rhGH 以来,
GH 治疗长激素缺乏性矮小得以逐步普及。GH 治疗GH 缺乏症可达到成人正常高度均值- 2SD 之内。但仍有较多患儿不能达到应有的成人高度。其原因有: ①诊断、治疗延迟; ②药物剂量不足; ③治疗时间较短; ④青春期提前; ⑤GH治疗中产生抗体, 影响疗效; ⑥未能及时处理低甲状腺素血症; ⑦原因不明,可能因受体或受体后缺陷。
一、治疗剂量目前多数学者推荐每周使用剂量为(0. 5 - 0. 7) U/ kg ,每晚临睡前皮下注射0. 1U/ kg 。最大效应是在开始初6 个月～12 个月,长期应用,生长速度减慢,此时每次可加大剂量0. 05U/ kg , 但总量不得超过0. 2U/ (kg ·24h) 。上海市儿科医学研究所采用进口GH 治疗20 例,其生长速率从原< 4cm/ 年加速到9. 2cm～13. 7cm/ 年,平均每年增长12cm。国产GH 治疗效果与进口药物类同。
二、应用方法采用皮下注射, 药物达到峰值时间为2h～4h ,血液清除时间为20h～40h 。皮下注射药物容积一般在0. 5ml～1. 0ml , 可选择在上臂、大腿前侧和腹壁脐周等部位注射。开始治疗年龄越小,效果越好。传统方法以患儿身高来指导治疗持续时间,骨骺闭合后停止治疗。近代研究表明,GH 在调节代谢方面具有重要作用。成人期继续GH 治疗后,患者精神状态改善,肌肉容量增加,脂肪减少,蛋白质合成增加, 腰椎骨密度增加, 血胆固醇降低, 肾小球滤过率增加, 患者体力和认识能力有所改善。
三、GH 治疗并发症
1. 局部反应:局部皮肤反应与GH 制剂纯度和个体反应性有关, 一般表现皮肤红、肿、痒, 严重的可有热、痛, 在第2天～3 天达高峰,后逐渐消退,1 周后消失。
2. 抗体产生: 抗体产生与制剂的纯度关系密切, 约有1 %～4 %病例可影响生长。
3. 低甲状腺素( T4) 血症:治疗前T4 浓度正常,治疗后可降低。根据上海市儿科医学研究所资料,治疗7 个月后,低T4血症达到45 %。临床偶有面部浮肿、无力、喜睡和学习成绩下降,大多数患者表现不明显。治疗应该补充甲状腺素。
4. 血转氨酶:一般轻度升高,随药物停用而逐渐消失。随着rhGH 的大量供应, rhGH 的治疗病种已经超越了生长激素缺乏症,Turner 综合征采用生长激素治疗显示出一定的疗效。每周rhGH 使用剂量稍大,为1. 0U/ kg ,治疗应该从小年龄开始, 若患者年龄大于14 岁, 年生长速率小于2. 5cm 应停止治疗。对非GH 缺乏性矮小症采用GH 治疗有一些报道, 由于GH 对骨龄有加速成熟趋势, 对终身高的影响尚无定论,不能确认患儿的最终身高肯定受益。蛋白同化类固醇药物可促进生长, 常用有苯丙酸诺龙,该药物可明显加速骨龄, 加快骨骺融合, 对最终身高无明显改善。
