内源性硫化氢在心肌缺血再灌注损伤中的心肌保护作用研究进展

广西医学　２０１６年１１月第３８卷第１１期　１５８１　内源性硫化氢在心肌缺血再灌注损伤中的心肌保护作用研究进展▲　马宪鲁　郑宝石　冯　旭　黄柳柳　罗　程。　黎玉贵　（１山东省济宁市第一人民医院心外科，济宁市２７２０１１，Ｅ—ｍｉａｌ：ｍａ．ｘｉａｎｌｕ＠１６３．ｃｏｍ；　２广西医科大学第一附属医院心脏外科，南宁市５３００２１）　【提要】　目前体外循环（ＣＰＢ）心脏不停跳技术已经成熟应用于心血管疾病的外科治疗，大幅度降低心肌缺血再灌注　损伤（ＭＩＲＩ）带来的心肌细胞凋亡，但是由于ＣＰＢ的自身因素以及手术过程对心脏的影响，患者术后仍存在一定程度的心　肌缺血缺氧。胱硫醚一　一裂解酶催化产生的内源性硫化氢（Ｈ：Ｓ）能够作用于心血管系统，通过保护线粒体、抑制内质网应　激、减少炎性反应等方式来减轻心肌细胞凋亡，为今后临床心肌保护方面提供新思路。本文内源性　ｓ在ＭＩＲＩ中的心肌　保护作用研究进展进行一综述。　【关键词】　心肌缺血；再灌注损伤；内源性硫化氢；心肌保护；细胞凋亡；综述　【中图分类号】Ｒ　５４１　【文献标识码】Ａ　【文章编号ｌ　０２５３．４３０４（２０１６）１１．１５８１—０４　ＤｏＩ：１０．１　１６７５／ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３．４３０４．２０１６．１　１．２８　目前体外循环（ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｂｙｐａｓｓ，ＣＰＢ）技术在　１　内源性Ｈ　Ｓ生物学特性及在ＭＩＲＩ中的作用　内源性Ｈ，ｓ是一种神经活性物质，其在心血管系　统、消化系统、神经系统以及泌尿系统均发挥着重要的　作用，是继一氧化氮和一氧化碳后第三类气体信号分　心脏外科领域中仍占据主导地位，现阶段仍有不少医疗　机构采用ＣＰＢ心脏停搏手术来进行心血管疾病的外科治　疗。但以ＣＰＢ技术为基础的心脏手术中面临的最大问题　是心肌缺血再灌注损伤（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ—ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ，ＭＩＲＩ），而心肌细胞凋亡是影响ＭＩＲＩ后心功能恢　复的重要因素…。如何能够减少ＭＩＲＩ所带来的心肌细　子　，在２０世纪９０年代，该气体在机体内被发现。　１．１　内源性　ｓ的生物学特性　内源性Ｈ，ｓ的合成经　酶促反应完成，以半胱氨酸作为底物，主要是通过胱硫　醚．Ｂ．合成酶、胱硫醚一　一裂解酶（ｃｙｓｔａｔｈｉｏｎｉｎｅ－　－ｌｙａｓｅ，　ＣＳＥ）、半胱氨酸转移酶（ｃｙｓｔｅｉｎｅ　ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，ＣＡＴ）　以及丙酮酸巯基转硫酶（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｙｒｕｖａｔｅ　ｓｕｌｆｕｒｔｒａｎｓ—　胞凋亡、有效地保护心肌、提高手术成功率以及患者术　后生存质量一直是当前研究的重点。目前较为成熟的　心肌保护措施是低温技术的使用、改善ＣＰＢ设施、麻醉　用药、围术期药物使用的改善、心脏停搏液的改良　等，　其在一定程度上提高了心肌耐受缺氧等能力，但没有改　变ＭＩＲＩ本质的影响。２０世纪９０年代何巍、林辉教授将　浅低温ＣＰＢ心脏不停跳技术运用至临床，大幅度降低了　ＭＩＲＩ的程度，并且使ＣＰＢ技术能够运用于重症瓣膜病、　心力衰竭的换瓣患者　］，但该术式存在增加气栓发生　率、心室颤动、反复吸血破坏血细胞　等不足，且仍有　ＭＩＲＩ的发生。近几年研究显示内源性硫化氢（Ｈ　Ｓ）　ｆｅｒａｓｅ，ＭＳＴ）催化产生，而心血管系统的内源性Ｈ：ｓ主要　是依靠ＣＳＥ催化产生　。Ｈ　ｓ可在机体内大部分组织　中生成，包括心脑血管、肝、肾等重要脏器，以小部分气　体形式以及大部分的硫氢化钠（ＮａｒｉＳ）形式存在，内源　性　ｓ与ＮａＨＳ在人体中达到一种动态平衡　。ＣＳＥ主　要存在心血管中，ＣＢＳ主要存在脑组织中，而ＣＡＴ及　ＭＳＴ可在脑组织及血管中调控内源性Ｈ　ｓ的合成　…。　１．２　内源性Ｈ，Ｓ在心血管系统中的病理生理作用　内　源性Ｈ＇ｓ在心血管中可以促进血管舒张、调节血管平滑　肌以控制血压，且具有对抗动脉粥样硬化及ＭＩＲＩ、抑制　心血管平滑肌细胞增殖、参与休克时血管的低反应及负　性心肌肌力等作用　］，因此ＣＳＥ催化产生内源性　Ｈ１ｓ可以减少ＭＩＲＩ过程中的心肌细胞凋亡。内源性　ＭＩＲＩ过程中对心肌保护具有重要的作用　。在术中提　供内源性Ｈ，ｓ，并与浅低温心脏不停跳手术结合可全面　保护心肌。本文就内源性Ｈ　ｓ在ＭＩＲＩ中的心肌保护作　用研究进展进行综述。　Ｈ，ｓ能够促进心肌蛋白化学修饰、激活保护通路，对抗　▲基金项目：广西科学研究与技术开发计划（桂科攻１３５５００５—２－３）；广西自然科学基金（２０１３ＧＸＮＳＦＡＡ０１９１５２）　作者简介：马宪鲁（１９９０一），男，在读硕士研究生，研究方向：心血管外科。　通信作者：郑宝石（１９６９一），男，博士，教授，主任医师，研究方向：心血管外科，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｅｎｇｂｓ２５＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ。　１５８２　Ｇｕａｎｇｘｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｎｏｖ．２０１６，Ｖｏ１．３８，Ｎｏ．１１　心肌缺血的发生　。在体与离体动物实验结果显示，在　２．１　内源性Ｈ，Ｓ通过保护线粒体功能减少细胞凋亡　心肌缺血缺氧前给予Ｈ，ｓ预处理可以产生显著心肌保　护效应，包括能够缩小心肌缺血后梗死面积、降低心肌　肌钙蛋白Ｉ的含量、减轻缺血缺氧后至心律失常的程度　以及持续时间、增加心肌细胞活力以及心肌收缩力　。　介导内源性Ｈ，Ｓ在心肌缺血预处理（ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｐｒｅｃｏｎｄｉ－　在线粒体的调控途径中，由于ＭＩＲＩ中ＡＴＰ的急剧减少　导致线粒体电子传递过程障碍、大量氧自由基生成、Ｃａ＂　超载等，使线粒体肿胀增加线粒体膜通透性，凋亡效应因　子从线粒体漏出。由于线粒通透性转换通道打开，细胞色　素Ｃ释放后中断呼吸链，在减少ＡＴＰ的生成时激活天冬　氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（ｃｙｓｔｅｉｎｙｌ　ａｓｐａｒｔａｔｅ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ，ｃａｓｐａｓｅ）．３表达介导细胞凋亡，而ＣＳＥ／Ｈ２Ｓ通　路能够减轻线粒体肿胀、保护线粒体在缺氧后的完整　性、减少线粒通透性转换通道的开放、清除氧自由基生　ｔｉｏｎｉｎｇ，ＩＰＣ）保护效应的细胞内信号途径主要是激活蛋　白激酶Ｃ信号途径及开放肌浆网三磷酸腺苷（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＡＴＰ）敏感性Ｋ　通道（Ｋ＾ＴＰ），进一步促进细　胞内Ｃａ　再摄取进入肌浆网，同时增强Ｎａ　／Ｃａ“转运　促Ｃａ　外排，从而抵抗缺血再灌注损伤所致ｃａ“超载　及心肌细胞过度收缩　。内源性Ｈ　Ｓ除了在ＩＰＣ效应　成、降低ｃａｓｐａｓｅ－３活性等机制进行心肌保护　。　２．２　内源性Ｈ’Ｓ抵抗ＥＲＳ减少细胞凋亡缺血、缺氧、　Ｃａ“超载以及大量氧自由基生成等因素可引起ＥＲＳ，而　这些不利因素可影响从内质网到细胞质甚至细胞核的　信号传导而启动细胞凋亡　。ＥＲＳ时ｅａｓｐａｓｅ一１２位于　保护心肌外，在心肌缺血后再灌注阶段给予内源性Ｈ　Ｓ　进行缺血后处理（ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｐｏｓｔ—ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ，ＩＰＯ）也能产　生非常明显的心肌保护作用，主要表现在改善心脏功能　恢复，缩小再灌注心肌梗死面积　。　１．３　内源性　Ｓ在ＭＩＲＩ中的心肌保护作用　Ｂｉａｎ　内质网膜，以ｃａｓｐａｓｅ一１２前体形式存在，在线粒体凋亡途　径中不被活化，仅特异地被内质网信号通路水解激活，　是ＥＲＳ介导凋亡的关键蛋白酶　。ｃａｓｐａｓｅ．１２作为内　质网特有的凋亡蛋白在ＥＲＳ时表达量增高，从而在激活　ｃａｓｐａｓｅ．９后间接激活ｃａｓｐａｓｅ．３表达或者直接促进后者　表达而促进细胞凋亡　。研究表明ＣＳＥ催化产生的内　等　研究发现在ＩＰＣ过程中通过增加内源性Ｈ，ｓ的化　合物ＮａｒｉＳ的含量能够增加ＭＩＲＩ后离体心肌的细胞活　性，减少心肌细胞凋亡，而减少Ｈ，Ｓ含量则心肌保护作　用减弱。徐钢等　利用Ｌａｎｇｅｎｄｏｆｆｆ灌流模式制造大鼠　离体心脏ＭＩＲＩ模型，发现ＩＰＯ中ＣＳＥ／Ｈ，Ｓ含量增高，缺　血后心肌梗死面积减小，而在加入ＣＳＥ抑制剂后心肌缺　血程度加重且缺血后梗死面积加大，证实了内源性　ｓ　参与ＩＰＯ减轻ＭＩＲＩ。Ｅｌｒｏｄ等　实验研究发现，ＣＳＥ催　化产生的内源性　Ｓ能够有效减少ＭＩＲＩ后心肌损害，　源性Ｈ：ｓ能够通过激活细胞外信号调解酶通路来拮抗　ＭＩＲＩ过程中诱发ＥＲＳ致心肌细胞凋亡　。　２．３　内源性Ｈ，Ｓ通过抑制炎性反应减少细胞凋亡　心　肌缺血后缺血区域常伴随着炎性细胞的浸润、炎性介质　的释放以及炎症相关转录因子的激活等　。炎症是造　成ＭＩＲＩ的重要机制，包括肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）、白细胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）．１、ＩＬ－６等多种　细胞因子的参与其中　。核转录因子　Ｂ（ｎｎｃ］ｅａｒ　提高心肌收缩功能。以上研究结果表明，ＣＳＥ催化产生　的内源性Ｈ，ｓ能够在一定程度上在ＭＩＲＩ中起到心肌保　护作用，为心脏外科ＣＰＢ中心肌保护提供了新的临床路　径　ｆａｃｔｏｒ－ＫＢ，ＮＦ—ＫＢ）作为一个二聚体转录因子，能够调节　细胞相关因子、生长相关因子以及细胞凋亡等　。单纯　２　内源性Ｈ２Ｓ在ＭＩＲＩ中的心肌保护作用机制　缺血也能导致ＮＦ．ＫＢ的活性增加，并参与ＭＩＲＩ时的细　胞凋亡。ＴＮＦ－ｏｒ．、ＩＬ一１等细胞因子表达增高能够促进　心肌损害的程度主要表现在心肌细胞凋亡的程度　上，而细胞凋亡是一种主动耗能、受特殊程序控制、各细　胞器参与逐步凋亡通路激活的细胞程序性死亡过程，可　表现为细胞皱缩变圆、细胞质浓缩、核膜断裂、细胞膜水　泡化、凋亡小体出现等　。目前有研究表明心肌细胞凋　亡发生在心肌缺血后的再灌注阶段　，而主导细胞凋　亡的方式包括：线粒体途径的调控导致细胞凋亡　，内　质网应激（ｅｎｄｏ￣ａｓｍｉｃ　ｒｅｔｉｅｕｌｕｍ　ｓｔｒｅｓｓ，ＥＲＳ）通路在ＭＩＲＩ　的一系列信号传导通路引起的细胞凋亡　，同时在心　肌缺血以及ＭＩＲＩ过程中产生的炎性介质等激活凋亡通　ＮＦ—ＫＢ表达进而诱导细胞凋亡，而ＣＳＥ／Ｈ，Ｓ能够通过抑　制ＮＦ—ＫＢ通路活性表达以减轻炎性与细胞毒性反应，减　少细胞凋亡　，同时ＣＳＥ催化产生的内源性Ｈ，Ｓ能够减　少细胞因子ＩＬ・１、ＩＬ－６引起的中性粒细胞浸润　。可见　Ｈ：Ｓ能够通过抑制ＭＩＲＩ所带来的炎性介质反应来保护　心肌。　３　内源性Ｈ：Ｓ在临床工作中的应用前景　虽然内源性Ｈ：ｓ参与机体特别是心血管系统的多种　生理病理过程，且心血管系统对其血清浓度非常敏感，但　单纯Ｈ　ｓ属于剧毒气体，并且水溶液性质不稳定，其前体　衍生物ＮａｒｉＳ也极易分解，均不能直接作为药物使用，因　路介导细胞凋亡　。内源性Ｈ：ｓ通过抑制上述机制来　减少ＭＩＲＩ过程导致的细胞凋亡。　广西医学　２０１６年１１月第３８卷第１１期　此对于内源性Ｈ　ｓ的药物性使用研究仍有待展开　］。　２００８年Ｗｈｉｔｅｍａｎ等　发现了Ｈ，Ｓ缓释剂ＧＹＹ４１３７，开启　了Ｈ：ｓ作为药物的临床研究。近期有学者发现该缓释　剂较稳定，可作为较稳定、缓释、毒副作用相对低的硫化　氢供体，用于研究硫化氧的细胞功能调节和急性心血管　调节病理生理学作用机制，虽其毒副作用相对较低，但　仅适用于急性动物实验　。目前大多实验中心中以　ＮａＨＳ作为Ｈ：ｓ的供体，在ＩＰＣ、ＩＰＯ中给予ＮａｒｉＳ来进行　研究。但由于Ｈ　ｓ作为一种毒性气体，可对生物体在呼　吸系统、消化系统、神经系统、细胞活性等方面造成伤　害　，所以很少实验直接采用Ｈ：ｓ气体进行研究。目　前多在现有药物基础上进行基团改造，使其能在体内分　解代谢中产生Ｈ　ｓ　。近年来的实验研究大多是对大　鼠、兔等啮齿类动物的研究，而高等哺乳动物研究不多。　美国的Ｉｋａｆｉａ公司在缺血缺氧性疾病的研究中已经完成　注射用硫化钠的Ｉ期临床实验。加拿大的Ａｎｔｉｂｅ公司　有关能够释放Ｈ　ｓ的非载体类抗炎药衍生物的研究已　经完成Ｉ期临床实验研究，并取得不错效果。　综上所述，内源性Ｈ＇Ｓ对心血管系统疾病意义显　著，其生物学特征及病理生理学作用均揭示了其在ＭＩＲＩ　中对心肌保护作用的机制，为临床上心肌保护工作的开　展与应用提供了新的理论与实验依据。通过ＣＳＥ催化　产生内源性Ｈ，ｓ可在ＣＰＢ心脏手术中降低ＭＩＲＩ、减少　心肌细胞凋亡、提高术后心肌活力，具有良好的应用前　景。　参考文　献　［１］　康波，刘红明，洪江，等．硫化氢调节ｍｉＲＮＡ－４５５表　达抑制内质网应激介导的心肌细胞凋亡［Ｊ］．医学研究　生学报，２０１４，２７（１２）：１　２４５—１　２４９．　［２］　陈林，肖颖彬，肖　娟，等．不同心肌保护方法在双瓣　膜置换术中对心肌的保护作用［Ｊ］．中国胸心血管外科　临床杂志，２０１２，１９（４）：３７１—３７５．　［３］　何巍，林辉，郑宝石，等．浅低温体外循环心脏跳动　中施术对心肌保护的实验研究［Ｊ］．中华胸心血管外科　杂志，２００１，１７（２）：９６—９８．　［４］　林辉，何巍，彭青云，等．心脏不停跳心内直视手术　的临床研究［Ｊ］．中华胸心血管外科杂志，２００１，１７（３）：　１２９—１３１．　［５］　林辉，何巍，刘唐威，等。心脏不停跳主动脉瓣及联　合瓣膜替换术［Ｊ］．中华医学杂志（英文版），２００１，１１４　（１１）：１　１８０—１　１８３．　［６］　Ｋｉｎｇ　ＡＬ，Ｐｏｌｈｅｍｕｓ　ＤＪ，Ｂｈｕｓｈａｎ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｓｕｌｆｉｄｅ　ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｓ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｎｉｔｉｒｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ－　ｎｉｔｉｒｃ　ｏｘｉｄｅ　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ，　２０１４，１１１（８）：３　１８２—３　１８７．　［７］　Ｏｌｓｏｎ　ＫＲ．Ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｓｕｌｆｉｄｅ　ａｓ　ａｎ　ｏｘｙｇｅｎ　ｓｅｎｓｏｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ　１５８３　Ｃｈｅｍ　Ｌａｂ　Ｍｅｄ，２０１３，５１（３）：６２３—６３２．　［８］　Ｐｏｌｈｅｍｕｓ　ＤＪ，Ｌｅｆｅｒ　ＤＪ．Ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ　ｏｆ　Ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｓｕｌｆｉｄｅ　ａｓ　ａｎ　ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ　ｇａｓｅｏｕｓ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　ｉｎ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓ—　ｅａｓｅ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ　Ｒｅｓ，２０１４，１１４（４）：７３０—７３７．　［９］　Ｌｉ　Ｎ，Ｗａｎｇ　ＭＪ，Ｊｉｎ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　Ｈ２Ｓ　ｄｏｎｏｒ　ＮａＨＳ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐａｔｔｅｒｎ　ｏｆ　Ｈ２　Ｓ－ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ　ｅｎｚｙｍｅｓ　ａｆｔｅｒ　ｍｙｏ—　ｃａｒｄｉｌａ　ｉｎｆｒａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｏｘｉｄ　Ｍｅｄ　Ｃｅｌｌ　Ｌｏｎｇｅｖ，２０１６，２０１６：　６　４９２　４６９．　［１０］　李贞，李凯，陈颖慧．内源性硫化氢与心血管疾病发　生发展的研究进展［Ｊ］．中国循环杂志，２０１５，３０（９）：　９２２—９２３．　［１１］　Ｐｒｅｄｍｏｒｅ　ＢＬ，Ｌｅｆｅｒ　ＤＪ．Ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｓｕｌｆｉｄｅ—ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｍｙｏｃａｒ—　ｄｉａｌ　ｐｒｅ－ａｎｄ　ｐｏｓｔ—ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ［Ｊ］．Ｅｘｐｅ￣Ｒｅｖ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒ－　ｍａｃｏｌ，２０１１，４（１）：８３—９６．　［１２］　金红芳，杜军保，唐朝枢．内源性硫化氢在心血管疾病中的　研究进展［Ｊ］．中华医学杂志，２０１１，９１（４３）：３　０９０—３　０９２．　［１３］　Ｓｏｄｈａ　ＮＲ，Ｃｌｅｍｅｎｔｓ　ＲＴ，Ｆｅｎｇ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｓｕｌｆｉｄｅ　ｔｈｅｒ・　ａｐｙ　ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ　ｔｈｅ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｉｎ　ａ　ｐｏｒｃｉｎｅ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｔｈｏｒａｃ　Ｃａｒｄ—　ｉｏｖａｓｃ　Ｓｕｒｇ，２００９，１３８（４）：９７７—９８４．　［１４］　Ｌｉ　Ｃ，Ｈｕ　Ｍ，Ｗａｎｇ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｓｕｌｉｆｄｅ　ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｍｙｏｃａｒｄｉｌａ　ｉｓｅｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎ　ｒａｔｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｎｄｏ／ｓａｒｃｏｐｌａｓｍｉｃ　ｒｅｔｉｃｔｌｌｕｍ　ｓｔｒｅｓｓ　［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｐａｔｈｏｌ，２０１５，８（７）：７　７４０—７　７５１．　［１５］　Ｐａｎ　Ｔｒ，Ｎｅｏ　ＫＬ，Ｈｕ　ＬＦ，ｅｔ　ａ１．Ｈ２　Ｓ　ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ＰＫＣ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｌｃｉｕｍ　ｈａｎｄｌｉｎｇ　ｉｎ　ｒａｔ　ｅａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００８，２９４　（１）：Ｃ１６９一Ｃ１７７．　［１６］　Ｊｉ　Ｙ，Ｐａｎｇ　ＱＦ，Ｘｕ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ　ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｓｕｌｆｉｄｅ　ｐｏｓｔ—　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ｉｓｏｌａｔｅｄ　ｒａｔ　ｈｅａｒｔｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｉｓｅｈｅｍｉａ－　ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，５８７（１—３）：　１—７．　［１７］　Ｂｉｎａ　ＪＳ，Ｙｏｎｇ　ＱＣ，Ｐａｎ　Ｔｒ，ｅｔ　ａ１．Ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｓｕｌｉｆｄｅ　ｉ‘ｎ　ｔｈｅ　ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒａｔ　ｈｅａｒｔ　ａｎｄ　ｃａｒｄｉａｃ　ｍｙｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｅｘｐ　Ｔ－　ｈｅｒ，２００６，３１６（２）：６７０—６７８．　［１８］　徐钢，季永，汪莉，等．内源性硫化氢参与缺血后处　理减轻离体大鼠心脏缺４／再灌注损伤［Ｊ］．中国药理学　通报，２０ｏ８，２４（７）：９１０—９１４．　［１９］　Ｅｌｒｏｄ　ＪＷ，Ｃａｌｖｅｒｔ　ＪＷ，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｓｕｌｉｆｄｅ　ａｔ—　ｔｅｎｕａｔｅｓ　ｍｙｏｃａｒｄｉｌａ　ｉｓｃｈｅｍｉａ—ｒｅｐｅｆｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ｂｙ　ｐｒｅｓｅｒｖａ—　ｔｉｏｎ　ｏｆｍｉｔｃｏｈｏｎｄｒｉａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ，　２００７，ｉ０４（３９）：１５　５６０—１５　５６５．　［２０］　Ｙｕ　ＨＴ，Ｚｈｅｎ　Ｊ，Ｐａｎｇ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｇｉｎｓｅｎｏｓｉｄｅ　Ｒｇｌ　ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ　ｏｘｉｄａｔｉｖｅ　ｓｔｒｅｓｓ　ａｎｄ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ－－ｉｎ’－　ｄｕｃｅｄ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｚｈｅｊｉａｎｇ　Ｕｎｉｖ　Ｓｃｉ　Ｂ，２０１５，１６（５）：　３４４—３５４．　［２１］　Ｋａｌｏｇｅｒｉｓ　Ｔ，Ｂａｉｎｅｓ　ＣＰ，Ｋｒｅｎｚ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｃｅｌｌ　ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｉｓｃｈｅ－　ｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ｉｎｔ　Ｒｅｖ　Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ，２０１２，２９８：　２２９—３】７．　１５８４　Ｇｕａｎｇｘｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｎｏｖ．２０１６，Ｖｏ１．３８，Ｎｏ．１１　［２２］Ｖｒａｃｈｎｉｓ　Ｎ，Ｄａｌａｉｎａｓ　Ｉ，Ｐａｐｏｕｔｓｉｓ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｓｏｌｕｂｌｅ　Ｆａｓ　ａｎｄ　Ｆａｓ・・ｌｉｇａｎｄ　ｌｅｖｅｌｓ　ｉｎ　ｍｉｄ—ｔｒｉｍｅｓｔｅｒ　ａｍｎｉｏｔｉｃ　ｆｌｕｉｄ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ａｓ—　ｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ　ｗｉｔｈ　ｓｅｖｅｒｅ　ｓｍａｌｌ　ｆｏｒ　ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ　ａｇｅ　ｆｅｔｕｓｅｓ：ａ　ｐｒｏ・　［３１］Ａｌｔａｖｉｌｌａ　Ｄ，Ｇｕａｒｉｎｉ　Ｓ，Ｂｉｔｔｏ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｈｏ—　ｌｉｎｅｒｇｉｃ　ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｐａｔｈｗａｙ　ｒｅｄｕｃｅｓ　ＮＦ・・ｋａｐｐａｂ　ａｃｔｉ—　ｒａｔｉｏｎ，ｂｌｕｎｔｓ　ＴＮＦ—ａｌｐｈａ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ａｇａｉｎｔｓ　ｓｐｅｃｔｉｖｅ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ　Ｒｅｐｒｏｄ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１３，９８　（１—２）：３９—４４．　ｓｐｌａｎｃｈｉｃ　ａｔｒｅｒｙ　ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ　ｓｈｏｃｋ［Ｊ］．Ｓｈｏｃｋ，２００６，２５（５）：　５ｏ０—５０６．　［２３］Ｚｈａｏ　ＧＬ，Ｙｕ　ＬＭ，Ｇａｏ　ＷＬ，ｅｔ　ａ１．Ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ｒａｔ　ｈｅａｒｔ　ｆｒｏｍ　ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ　ｖｉａ　ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ＪＡＫ２／ＳＴＡ＇Ｉ３　［３２］Ｈｏｒｔｏｎ　ＪＷ，Ｗｈｉｔｅ　ＤＪ，Ｍａａｓｓ　ＤＬ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ　ｖｉｔａｍｉｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ａｌｔｅｒｓ　ｂｕｍ　ｔｒａｕｍａ・－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｃａｒｄｉａｃ　ＮＦ－・ｋａｐｐａＢ　ａｃ－－　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ａｎｄ　ａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇ　ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ　ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ　ｓｔｒｅｓｓ［Ｊ］．　Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｓｉｎ，２０１６，３７（３）：３５４—３６７．　ｔｉｖａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｔｒａｕ—　ｍａ，２００１，５Ｏ（３）：３９７～４０６．　［２４］Ｗａｎｇ　Ｙ，Ｚｈａｎｇ　Ｈ，Ｃｈａｉ　Ｆ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ　ｏｎ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｂａｘ　ａｎｄ　Ｂｃｌ－２　ｄｕｒｉｎｇ　ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎ　ａ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｒａｔｓ　［３３］徐文明，郭润民，陈景福，等．硫化氢通过调控ＮＦ－ＫＢ通　路抑制阿霉素引起的心肌细胞炎症与细胞毒性［Ｊ］．中　国病理生理杂志，２０１３，２９（９）：１　５６１—１　５６６．　［３４］Ｒｏｈｒｂａｃｈ　ｓ，Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔ　ｓ，Ｌｏｈｓｅ　ＭＪ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＡＰ一１　ｃｏｎｔｉｒｂｕｔｅｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｂｅｔａ－－ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ・・ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｍｙｏｃａｒｄｉｌ　ｉａｎ・・　ｗｉｔｈ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＢＭＣ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｙ，ｒ２０１４，１４：３４９．　［２５］Ｗａｎｇ　Ｘ，Ｗａｎｇ　Ｙ，Ｋｉｍ　ＨＰ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｒｂｏｎ　ｍｏｎｏｘｉｄｅ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｈｙｐｅｒｏｘｉａ－－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｂｙ　ｉｎ・－　ｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｍｅｄ，２Ｏ０７，１３（１１—１２）：　６０５—６１４．　ｈｉｂｉｔｉｎｇ　ｒｅａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ　ｓｐｅｃｉｅｓ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，　２０ｏ７，２８２（３）：１　７１８—１　７２６．　［３５］ⅡＬ，Ｗｈｉｔｅｍａｎ　Ｍ，Ｇｕａｎ　ＹＹ，ｅｔ　ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｎｏｖｅｌ，　ｗａｔｅｒ—ｓｏｌｕｂｌｅ　ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｓｕｌｆｉｄｅ—ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ（ＧＹＹ４１３７）：　［２６］关丽英，许彩民，潘华珍．内质网应激介导的细胞凋亡［Ｊ］．　生物化学与生物物理进展，２００７，３４（１１）：１　１３６—１　１４１．　［２７］Ｎｉ　Ｍ，Ｌｅｅ　ＡＳ．ＥＲ　ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ　ｉｎ　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｈｕｍａｎ　ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ，２Ｏ０７，５８１（１９）：３　６４１—３　６５１．　［２８］Ｎａｋａｇａｗａ　Ｔ，Ｚｈｕ　Ｈ，Ｍｏｒｉｓｈｉｍａ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｃａｓｐａｓｅ一１２　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ・－ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ－－ｓｐｅｃｉｉｃ　ａｐｏｐｔｏｓｉｆｓ　ａｎｄ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｅｉｔｙ　ｂｙ　ｎｅｗ　ｉｎｓｉｇｈｔｓ　ｉｎｔｏ　ｔｈｅ　ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｓｕｌｉｆｄｅ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａ—　ｔｉｏｎ，２Ｏ０８，１１７（１８）：２　３５１—２　３６０．　［３６］Ｗｅｉ　ＷＢ，Ｈｕ　Ｘ，Ｚｈｕａｎｇ　ＸＤ，ｅｔ　ａ１．ＧＹＹ４１３７，ａ　ｎｏｖｅｌ　ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｓｕｌｆｉｄｅ－ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ，ｌｉｋｅｌｙ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｈｉｇｈ　ｇｌｕｃｏｓｅ—　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｂｙ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＡＭＰＫ／ｍＴＯＲ　ｓｉｇｎａｌ　ａｍｙｌｏｉｄ—ｂｅｔａ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０３（６７６５）：９８—１０３．　［２９］Ｌａｎ　Ａ，Ｌｉａｏ　Ｘ，Ｍｏ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｓｕｌｉｆｄｅ　ｐｒｏｔｅｃｔｓ　ａｇａｉｎｓｔ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｈｙｐｏｘｉａ・－ｉｎｄｕｃｅｄ　ｉｎｊｕｒｙ　ｂｙ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ　ＲＯＳ・－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ＥＲＫ１／２　ａｎｄ　ｐ３８ＭＡＰＫ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ　ＰＣ１２　ｃｅｉｌｓ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　Ｈ９ｃ２　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ，２０１４，３８９　（１—２）：２４９—２５６．　［３７］杨雪，刘洁，吴晓明，等．Ｈ：Ｓ气体分子及相关药物研　究进展［Ｊ］．药学与临床研究，２０１４（２）：１２８—１３３．　［３８］Ｗａｌｌａｃｅ儿，Ｄｉｃａｙ　Ｍ，Ｍｃｋｎｉｇｂｔ　Ｗ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｓｕｌｉｆｄｅ　［Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，２０１１，６（１０）：ｅ２５　９２１．　［３０］Ｊｉｎｇａ　ＷＬ，Ｆｕ　ＦＨ，Ｘｕ　ＢＭ，ｅｔ　１．ａＣａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｆｏｒｓｙｔｈｏ—　ｓｉｄｅ　Ｂ　ｉｎ　ｒａｔ　ｍｙｏｃｒｄｉａｌａ　ｉｓｃｈｅｍｉａ—ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　ｉｎｊｕｒｙ：ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｕｌｃｅｒ　ｈｅａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｒａｔｓ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢ　Ｊ，２００７，２１　（１４）：４　０７０—４　０７６．　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１０，１７（８—９）：　６３５—６３９．　（收稿日期：２０１６—０５—１２修回日期：２０１６—０７—０１）　（上接第１５８０页）　疗效相关性分析［Ｊ］．中华临床医师杂志（电子版），　参考文　献　［５］　２０１２，６（６）：１　３９６—１　４００．　Ｔｒｉｐａｔｈｉ　ＡＫ，Ｍｉｓｈｒａ　Ｓ，Ｋｕｍａｒ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ　ｍｏｒ—　ｐｈｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｉｍｐａｃｔ　ｉｎ　ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｓｔｅｒｏｉｄ　ｉｎ　中华医学会血液分会血栓与止血学组．成人原发免疫性　血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（２０１２年版）　［Ｊ］．中华血液学杂志，２０１２，３３（ｉｌ）：　９７５—９７７．　ｉｍｍｕｎｅ　ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ［Ｊ］．Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，２０１４，２５（７）：　５２６—５３１．　［２］　Ｓｉｖｅｒａ　Ｐ，Ｒｕｅｌｌａ　Ｍ，Ｇｕｅｌｉ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｕｓｅ　ｏｆｔｈｅ　ｎｏｖｅｌ　ｔｈｒｏｍｂｏ．　ｐｏｉｅｔｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ａｇｏｎｉｓｔ　ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ，ｉｎ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　［６］　米红，阮跃龙，张丽新，等．乙型病毒性肝炎患者血小　ｓｔｅｒｏｉｄｓ　ａｎｄ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｏｆ　ｐｌａｔｅｌｅｔｓ　ｐｒｉｏｒ　ｔｏ　ｓｐｌｅｎｅｅｔｏｍｙ，ｉｎ　ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ　ｉｍｍｕｎｅ　ｔｈｒｏｍｂｏｅｙｔｏｐｅ—　板减少症影响因素分析［Ｊ］．中华实用诊断与治疗杂志，　２０１４，２８（５）：５１９—５２０．　ｎｉａ：ａ　ｃａｓｅ　ｒｅｐｏｒｔ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ　Ｃｏａｇｕｌ　Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ，２０１２，２３　（４）：３３１—３３４．　［７］　刘桂玲．免疫性血小板减少症１６０例预后因素分析［Ｊ］．　淮海医药，２０１２，３０（４）：３２８～３２９．　周振海，庄　兰，等．免疫性血小板减少症患者　［３］　潘倩影，［８］　Ａｂｂａｓｉ　ＳＹ，Ｍｉｌｈｅｍ　Ｍ，Ｚａｒｕ　Ｌ．Ａ　ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ａｎｔｉｎｕｃｌｅａｒ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｔｅｓｔ　ｐｒｅｄｉｃｔｓ　ｆｏｒ　ａ　ｐｏｏｒ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｉｎｉｔｉａｌ　ｓｔｅｒｏｉｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　血清ＡＮＡ、ＢＡＦＦ异常及临床意义的研究［Ｊ］，中国免疫　学杂志，２０１２，２８（８）：７４１—７４４．　［４］　马亮亮，梁ａｄｕｈｓ　ｗｉｔｈ　ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ　ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ　ｐｕｒｐｕｒａ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｈｅｍａｔｏｌ，２００８，８７（６）：４５９—４６２．　燕，方美云，等．原发免疫性血小板减少症　患者外周血单个核细胞热休克蛋白９Ｏ的表达及与激素　（收稿１３期：２０１６—０５—２５修回日期：２０１６—０８～２７）