第３０卷 哈尔滨师范大学自然科学学报 Ｖｏ１．３０，Ｎｏ．４ ２０１４ 第４期 ＮＡＴＵＲＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＨＡＲＢＩＮ ＮＯＲＭＡＬ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ 黄酮化合物的合成冰 李 霞，张玉军 （山东万杰医学院，山东生物医学工程重点实验室） 【摘 要】运用Ｂａｋｅｒ—Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ重排法，合成黄酮化合物２一苯基苯并吡 喃酮．这一实验合成路线成熟，产品易于纯化，产物收率高． 【关键词】黄酮化合物；有机合成；大学化学实验 成黄酮；固相负载催化环合法合成黄酮；微波辅 ０ 引言 助合成法合成黄酮；有机碱ＤＢＵ（１，８２二氮杂双 黄酮类化合物泛指两个苯环（Ａ 与Ｂ。环） 环［５，４，０］十一碳烯２７）催化环合法合成黄酮； 通过三个碳原子相互连结而成的一系列化 其他方法２０００年，Ｍｉａｏ等人采用二（二苯基膦） 合物．其结构中常连有酚羟基、异戊烯基、甲氧基 二氯化铑２硫脲为催化剂，用ＣＯ为保护气，进 等官能团．因为它具有抗炎，抗菌，抗病毒等作 行邻碘代酚与端基炔的羰基化闭环反应；汪秋安 用，长期以来受到人们的广泛关注．它的物化性 等人采用邻羟基苯乙酮衍生物与苯甲醛衍生物 质和药理活性随着取代基及取代位置的不同而 为原料，以Ｈ Ｏ：／ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ为催化剂，合成 不同．天然黄酮中，ｃ 和ｃ 位有羟基或苯环上 黄酮醇衍生物． 有３个羟基的黄酮的活性较高．非天然的黄酮类 目前最经典的合成方法还是查尔酮路线和 化合物中，７位羟基被其他基团取代之后仍具有 ｐ一丙二酮路线．ｐ一丙二酮路线中的Ｂａｋｅｒ— 很好的活性． Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ重排法是现在应用广泛的黄酮合 天然存在的黄酮类化合物，Ｃ 一Ｃ，一Ｃ 是 成方法．这种方法是将２一羟基苯乙酮类化合物 母体的机构，主要存在于花、果实、根、茎、叶中， 与芳甲酰卤在碱的作用下反应生成酯，然后再让 常以游离态或与糖结合成甙的形式存在．它对植 碱与酯反应，发生分子内Ｃｌａｉｓｅｎ缩合，形成Ｂ一 物的发育、开花、成长和结果，会产生直接的影 丙二酮化合物，ｐ一丙二酮化合物再用酸催化闭 响，同时还有防病和抗菌的作用 Ｊ．一些中草药 环然后成黄酮化合物．这种方法路线成熟，收率 的有效成分就是黄酮类化合物．可发挥对心血管 高，产品也较容易纯化． 的抗衰老、镇痛消炎、抗疲劳、抗肿瘤、抗氧化和 该实验运用Ｂａｋｅｒ—Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ重排法合 抗菌、抗病毒的作用．同时，还能发挥保肝的功 成一个重要的黄酮化合物Ｂ一苯基苯并吡喃，其 效，使机体的免疫力增加，低血压和血脂，并作为 结构如图１所示． 重要的资源，来开发新药 ｊ． 近年来，有很多文献报道了黄酮类化合物化 ７ 学合成的新技术、新方法，目前主要的合成方法 ６ 有：采用Ｂａｋｅｒ、Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ重排来合成黄酮类 化合物；Ｆｒｉｅｓ重排法合成黄酮；碘催化环合法合 Ｏ 收稿日期：２０１４—０３—２５ 图１ ２一苯基苯并吡喃酮的结构式 ｝山东省科技厅科技攻关项目（２０１ １ ＹＤ１９００５） 哈尔滨师范大学自然科学学报 ２０１４年第３Ｏ卷 １ 实验原理 合成黄酮类化合物，会有很多的实验方法． 该文重点采用的是Ｂａｋｅｒ—Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ重排 法．苯酚和乙酸酐在氢氧化钠溶液中，发生反应 生成乙酸苯酚酯，而在氯化铝的作用下，这一物 质会产生Ｆｒｉｅｓ重排现象，生成对邻羟基苯乙酮 ］． 而邻羟基苯乙酮和苯甲酰氯在吡啶作用下，会生 成苯甲酸邻乙酰基苯酚酯，之后在吡Ｐ￣／ＫＯＨ作 用下，发生分子内的Ｃｌａｉｓｅｎ缩合，生成Ｂ一丙二 酮化合物，经过浓硫酸／冰醋酸的作用，形成闭 环，这样就能对目标产物＿２一苯基苯并吡喃酮 进行合成 ，其合成路线如图２所示． ６ 一一 Ｈ ３似＋一 ｃｏｃｔ ℃毗腱 Ａ ｇ＿＋。图２ ２一苯基苯并吡喃酮的合成路线 Ａ 乙酸苯酚酯在路易斯酸催化剂（如三氟化 硼、三氯化铝、氯化铁、氯化锌、四氯化锡、四氯化 铝化物和酰基正离子．酰基正离子可在酚基的邻 位或对位发生亲电芳香取代，经水解得到羟基芳 钛等）作用下发生Ｆｒｉｅｓ重排反应，得到对位或者 邻位酰基酚．对位、邻位产物的比例与所应用的 原料酚酯结构有关，同时还与催化剂的种类以及 反应条件有一定关系．一般来说，在１００℃以下 的反应温度，得到动力学控制的对位产物，在较 酮．邻、对位产物的性质差异较大，一般邻位异构 体可以生成分子内氢键，从而随水蒸气蒸出． 苯甲酸邻乙酰基苯酚酯中的甲基在强碱下 比较活跃，能够转变为碳负离子，再对分子中的 酯羟基进行进攻，之后碳氧键出现断裂，分子内 傩高反应温度时得到热力学控制的邻位产物．Ｆｒｉｅｓ 重排的机理至今仍未完全清楚，但目前广为接受 的是涉及碳正离子的机理．三氯化铝中的铝原子 与酚酯中酚氧进行配位，ｃ—Ｏ键断裂，产生酚基 部发生Ｃｌａｉｓｅｎ缩合反应，生成Ｂ一丙二酮酯，再 运用浓硫酸／冰醋酸为介质将闭环中的水分脱去 一部分，即可得到２一苯基苯并吡喃酮． Ｆｒｉｅｓ重排反应的可能机理如图３所示． 图３ 乙酸苯酚酯发生Ｆｒｉｅｓ重排反应的可能机理 Ｃｌａｉｓｅｎ缩合反应机理如图４所示 第４期 ８５ ０ ｏ 一 一Ｈ ｏ ・＿＿・＿＿＿－－●ｌ 一｝ｒ＋ ｏ 图４ 苯甲酸邻乙酰基苯酚酯发生Ｃｌａｉｓｅｎ缩合反应机理 乙醚对馏出物进行萃取，再用无水硫酸钠将萃取 ２仪器和试剂 液干燥后回收乙醚，最后对其进行减压蒸馏，收 仪器：电磁加热搅拌器，上海申光ＷＲＳ一１Ｂ 集１０１—１０５ ｏＣ／２０００ Ｐａ馏分，最终得到淡黄色 数字熔点仪，美国ＶＡＲＩＡＮ公司Ｍｅｒｃｕｒｙ— 透明液体，为邻羟基苯乙酮，回收率约为４０％左 Ｐｌｕｓ３００核磁共振波谱仪，Ｎｉｃｏｌｅｔ Ａｖａｔａｒ ３３０傅立 右 ． 叶变换红外光谱仪 ｊ． ３．３苯甲酸邻乙酰基苯酚酯的制备 试剂：乙酸酐、苯酚、苯甲酰氯、邻羟基苯乙 在装有回流冷凝管的５０ ｍＬ的圆底瓶中加 酮、乙醚、甲醇、吡啶、ＮａＯＨ、Ａ１Ｃ１ 、ＫＯＨ、１ ｍｏｌ／Ｌ 入邻羟基苯乙酮３．４ ｇ（约０．０２５ ｔｏｏ１），约４ ｍＬ 盐酸、１０％乙酸水溶液、无水Ｎａ ｓＯ 、浓硫酸、冰 的４．９ ｇ苯甲酰氯．干燥并重蒸过的吡啶５ ｍＬ， 醋酸、ｐＨ试纸 ． 在大约为５０℃的水浴中进行大约２０ ｍｉｎ的电 磁搅拌和加热，量取１２０ ｍＬ １ ｍｏｌ／Ｌ盐酸＋５０ ｇ ３ 实验内容 碎冰，将反应混合液倒人，并不断搅拌；将生成的 ３．１ 乙酸苯酚酯的制备 固体物质抽滤，再进行洗涤，先用冰冷的甲醇 将２１．４ ｇ（即０．２１ ｔｏｏ１）乙酸酐和１８．８ ｇ（即 ５ ｍＬ，之后再用５ ｍＬ的水水洗，重结晶采用甲醇 ０．２ ｍＬ）苯酚充分混合，将其放置在冰水浴中，向 一水混合溶剂（可取甲醇１０ ｍＬ，通过加热来溶 其内部加入３滴浓硫酸，进行振摇，此时会立即 解样品，之后再加水，直到饱和，再通过冰浴的方 出现反应，同时将大量的热量释放出来；可分馏 式对其进行冷却，最后再静置一段时间，抽滤后， 出乙酸，并对１９４～１９６℃馏分进行收集，得到无 先经过干燥，再称重，得到苯甲酸邻乙酰基苯酚 色透明的液体乙酸苯酚酯，并能达到９０％的回 酯，这是一种熔点为８７～８８￣Ｃ的物质，可达到 收率 ． ９Ｏ％的回收率） ． ３．２邻羟基苯乙酮的制备 ３．４ １一邻羟基苯基一３一苯基一１，３丙二酮的 将２８ ｇ粉状三氯化铝和１２ ｇ干燥的氯化钠 制备 放在三口瓶中，将其充分混匀，同时将其加热到 在１００ ｍＬ装有回流冷凝管的圆底瓶内加入 ２３０—２５０。【＝，静止放置１ ｈ，将温度保持在２００℃ ４．８ ｇ（０．０２ ｍｏ１）苯甲酸邻乙酰苯酚酯，以及 左右，并将２０ ｇ（即０．１４８ ｔｏｏ１）乙酸苯酚酯在 １８ ｍＬ重蒸馏过并干燥的吡啶，量取ＫＯＨ粉末约 ３０ ｍｉｎ内向三口瓶中滴加完成，然后将其取出， １．７ ｇ（０．０３ ｍｏ１）立即将其倒人反应瓶内，在水浴 在２４０～２５０℃的温度下保持１０ ｍｉｎ，待其逐渐 ５０ ｑＣ，电磁加热及１５ ｍｉｎ搅拌的情况下，将其反 冷却后，向其内部加入浓度为１０％盐酸溶液约 应液冷却到室温，加入浓度为１０％的２５ ｍＬ乙 ６０ ｍＬ进行水解，再用水蒸气进行蒸馏，然后用 酸水溶液，沉淀，经过洗涤、抽滤、称重以及干燥 哈尔滨师范大学自然科学学报 ２０１４年第３０卷 等步骤得到纯的１一邻羟基苯基一３一苯基一１， ３丙二酮，这一物质熔点在ｌ１７—１２０％；，回收率 可达到８５％． 的实验是合成黄酮类化合物的通用方法，加入原 料运用取代苯酚和取代的苯甲酰氯，则可以得到 苯环上具有取代基的黄酮类衍生物．可以取代的 ３．５ ２一苯基苯并吡喃酮的制备 在１００ ｍＬ圆底瓶内加入１一邻羟基苯基一３ 一苯基一１，３丙二酮３．６ ｇ，以及冰醋酸２０ ｍＬ， 基团主要有：ＣＨ ＯＨ、Ｃ１、ＯＣＨ 、Ｂｒ等，取代基的 数量不仅仅在一个，也可以是多个．同时，在 这一实验中，每个步骤的收率都较高，反应的试 剂和仪器需要干燥，所应用的混合溶剂如石油醚 混合均匀，再将０．８ ｍＬ的浓硫酸向其内部加人， 并将回流冷凝管装上，经过沸水中１ ｈ的加热， 用烧杯量取１００ ｇ碎冰，向烧杯内倒人反应混合 物，并不停的搅拌，一直到冰全部的溶解掉，再抽 滤固体，用水不断的洗涤，直至酸性消失，再称重 干燥物，可达到９５％的粗品回收率Ｈ ． 乙酸乙酯、甲醇一水等要混合试剂进行重结晶 是要将其调节到饱和溶液状态，试剂的用量要符 一合要求，进行抽滤时要尽量将固体收集齐，降低 残留率．将本实验的全部内容完成大约需要１Ｏ ｈ，因对整个实验的经济进行考虑，邻羟基苯乙酮 的价格相对实惠，若选择邻羟基苯乙酮作为起始 原料，可直接从实验第３步骤开始，那么整个实 验只需要５ ｈ．化合物检测内容可依据实验学时 情况及实验教学条件进行适当调整． 参考文献 黄酮化合物２一苯基苯并吡喃酮是所得到 的目标产物，有着９５—９７￣｛２的熔点，３：１体积比 的石油醚一乙酸乙酯为展开剂．ＩＲ（ＫＢｒ）ｖｍｍａｘ： ３０６０，１６４７，１６１８，１６０７，１５７１，１４９６，１４６６，１４５０， １３７７，１２２６，１１２９，１０３０ ｃｍ～；１０６．４，１０６．５， １１７．２，１２３．０，１２４．３，２（２×Ｃ）１２４．６，１，１２５，６， １２８．７，１３０．８，１３０．１，１３２．０，１５５．１，１６２．８２（Ｓ， １Ｈ）１３ＣＮＭＲ（７５ ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３ ＴＭＳ）８．４１（ｄｄｄ， Ｊ＝７．８，７．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ）６，５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８， ［１］沈小燕．浅谈天然药物中黄酮类化合物的研究进展［Ｊ］． 中国食品工业，２０１０，２４（１２）：７４５—７４６． ［２］ 尚海涛．液质联用分析黄毛耳草中的黄酮类化合物［Ｊ］． 畜牧与饲料科学，２００９，３４（６）：８７５—８７６． ［３］盛建国，彭小根．银杏叶中黄酮类化合物的最佳提取工艺 条件［Ｊ］．中国食品工业，２００９，３０（Ｏ１）：８６４—８６５． ［４］裴强，李志强，朱银辉，等．两种酸性膨润土的制备及其催 化羟醛缩合反应性能比较［Ｊ］．信阳师范学院学报：自然 科学版，２０１４，２５（１）：５８—５９． ［５］ 沈小燕．浅谈天然药物中黄酮类化合物的研究进展［Ｊ］． 中国食品工业，２０１０（１２）：８８—９０． ［６］ 尚海涛．液质联用分析黄毛耳草中的黄酮类化合物［Ｊ］． 畜牧与饲料科学，２００９（６）：３５—３７． ［７］ 盛建国，彭小根．银杏叶中黄酮类化合物的最佳提取工艺 条件［Ｊ］．中国食品工业，２００９（１）：５２—５５． １．２Ｈｚ，２Ｈ）７．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３，ＴＭＳ） ： ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ， ２Ｈ）７．６９１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３，ＴＭＳ）８：８．２２ （ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７． ４ 讨论 这一实验合成的为天然产物黄酮的母核结 构，在进行实验前应组织学生对相关的文献进行 查阅，大致了解黄酮类化合物的来源、结构、合成 以及药用等情况，这样能够有效的扩展学生的知 识面，同时还可以增加学生对学习的兴趣．这一 实验，具体包括Ｆｒｉｅｓ重排、成酯反应以及Ｃｌａｉｓｅｎ 缩合等，可帮助学生很好的巩固已学的有机化学 ［８］尤翠兰，苏佩清．黄酮类化合物降血压及其作用机制研究 现状［Ｊ］．河北中医药学报，２０１０（０１）：６２—６４． ［９］ 王晓梅，曹稳根．黄酮类化合物药理作用的研究进展［Ｊ］． 宿州学院学报．２０１２（１）：１２—１５． ［１０］汤立军，张淑芬，杨锦宗，等．黄酮化合物的合成新方法 ［Ｊ］．有机化学，２０１１（８）：８８—９０． 知识．同时实验中包括丰富的内容，具体为减压 蒸馏、水蒸汽蒸馏、熔点测定、重结晶、薄层色谱、 红外光谱以及核磁共振图谱等的解析．该文所选 Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ Ｌｉ Ｘｉａ，Ｚｈａｎｇ Ｙｕｊｕｎ （Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｗａｎｊｉｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ；Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｂａｋｅｒ—Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ｐｒｏｃｅｓｓ，ｔｈｅ ｂｒａｓｓ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ２一ｐｈｅｎｙｌ ｂｅｎｚｏｐｙｒｏｎｅ ｉｓ ｓｙｎｔｈｅｔｉｚｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ．Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ｏｆ ｔｈｉｓ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ｉｓ ｍａｔｕｒｅ，ｅａｓｉｌｙ ｐｕｒｉｆｉｅｄ， ａｎｄ ｈｉｇｈ ｐｒｏｄｕｃｔ ｙｉｅｌｄ ｉｓ ｇｏｔ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ；Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ （责任编辑：季春阳）
