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乙型肝炎病毒宫内感染发生机制研究进展

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中华临床医师杂志f电子版)2015年4月第9卷第8期Chin J CliniciansfElectronic Ediiton).April l5,2015。Vo1.9。N ・综述・ 乙型肝炎病毒宫内感染发生机制研究进展 赵燕青 邸凤林 钟彦伟1,2 【摘要】 乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个影响全人类健康的公共卫生问题,全球大约有3.5 亿慢性HBV携带者。HBV主要传播途径为母婴垂直传播,其中宫内感染被认为是母婴垂直传播的 重要途径之一,是造成免疫预防失败的主要原因。已有研究证实胎盘组织、外周血单个核细胞 (PBMCs)、生殖细胞在HBV宫内感染中扮有重要角色。本文将对HBV发生宫内感染的高危因素 及其产生机制进行综述。 ’【关键词】 肝炎病毒,乙型; 宫内感染; 高危因素 Progress in research on mechanism of HBV intrauterine transmission Zhao Yanqingj,Di Fenglin2, Zhong Yanwei . Basic Medical College,Guilin Medical University,Guilin 541004,China;2Pediatric LiverD ̄easeTherapyResearchLaboratory,302MilitaryHospitalofChina,Beiifng100039,China Corresponding author:Zhong YanweL Email:zhongyanwei@126.com [Abstract]Hepatitis B virus(Hav1 infection is a major public health problem.An estimated 350 million people are chronic carriers of HBV.Mother-to・infant transmission of HBV is the most common route of infection.Intrauterine transmission of HBV is one of hte main reasons for the immunoprophylaxis failure.Studies have showed htat placental itssues,peripheral blood mononuclear cells(PBMCs)and germ cells played important roles on HBV intrauterine infection.111e research progress of mechanism of HBV intrauterine transmission and its high factors were reviewed in this Paoer. [Key words]Hepatiits B viers;Intrauteirne trnasimssion;Risk factors 乙型肝炎病毒(hepatitis B Vil ̄S,HBV)感染 进而通过胎盘逐渐感染胎儿外周血,造成新生儿感 是一个影响全人类健康的主要公共卫生问题,大约 染。(3)生殖细胞感染学说:HBV通过感染卵子、 有20亿人血清学显示其曾感染过HBV,其中大约 精子、受精卵而使胎儿受感染。因此,研究HBV 有3.5亿多人发展成为慢性HBV携带者,部分慢性 宫内感染机制,寻求切实可行的预防方法至关重 乙型肝炎患者会死于乙型肝炎所致的肝硬化和肝 要。笔者对近几年来发生HBV宫内感染的高危因 癌【l】。HBV主要通过母婴垂直传播,包括宫内、产 素及其产生机制进行综述。 时和产后感染,自乙型肝炎疫苗接种以来,产时和 一、发生HBV宫内感染的高危因素 产后感染己得到良好的控制,而宫内感染尚缺乏有 已有多项研究表明HBV免疫预防失败主要与 效的阻断途径,是造成人群中大量存在HBV携带 孕妇血清rOHBeAg阳性、HBV DNA高载量呈正相 者的主要原因之一。 关L2 。研究其宫内感染的高危因素,对于预防和治 关于HBV宫内感染的机制,目前主要由三种 疗HBV感染可以提供有效的信息,具有重要的临床 学说:(1)胎盘学说:即HBV通过胎盘渗透或者 意义。HBeAg与HBV DNA作为HBV复制和传染的 胎盘细胞之间的传播方式,逐层感染胎盘各层细 指标,与HBV垂直传播有着密切的关系,当HBeAg 胞,进而感染胎儿,使胎儿发生宫内感染。(2)外 和HBV DNA同时为阳性时,发生HBV宫内感染的 周血单个核细胞(peripheralbloodmononuclearcells, 可能性更大。另外,孕妇血清中HBsAg高滴度、早产 PBMCs)感染学说:即HBV首先感染孕妇PBMCs, 史与宫内感染的发生具有明显的相关陛[5]。关于阴道 分娩是否是新生儿发生HBV宫内感染的高危因素 尚存在争议。有研究认为剖宫产是预防HBV宫内感 DOI:10.3877/cmaj.issn.1674—0785.2015.08.033 基金项目:十二五面上项目(CWS11J161) 染的保护因素[6],而有研究认为孕妇分娩方式与 作者单位:541004广西壮族自治区,桂林医学院基础医学院 HBV宫内感染的发生无关L7 J。具体机制还需进一 100039北京,第302医院青少年肝病诊疗与研究中心 步证实。关于年龄与发生HBV宫内感染的研究报道 通迅作者:钟彦伟,Email:zhongyanwei@126.coin 5矩4 很少,郭珍等 】通过多因素Logistic回归分析发现孕 能是HBV存储的位置。研究表明HBV能够在 妇年龄<30岁是HBsAg ̄性孕妇宫内感染的危险 PBMCs中复制并且释放出有传染f生的HBV颗粒[1 。 因素,其可能原因为年轻孕妇血液供应充足,为 研究认为母亲PBMCs受HBV感染,其新生儿的 HBV的复制提供了良好的环境。 PBMCs中也会出现HBV,说明PBMCs在HBV宫 二、胎盘组织在HBV宫内感染的作用 内传播的过程中扮演了重要的角色【 】。周娜等 "】 HBV在宫内经胎盘引起的传播危害十分严重, 研究认为HBV通过PBMCs一脐血单个核细胞途径 已有很多文献报道胎盘组织在HBV宫内感染中扮 介导HBV宫内感染。PBMCs是具有变形和迁移能 演很重要的角色。HBV经胎盘组织发生宫内感染主 力的,它们能够自由透过组织,更加容易地通过胎 要发生于妊娠晚期,其感染率与孕妇血清中的HBV 盘屏障。Bai等I J通过研究发现,PBMCs中HBV DNA载量呈正相关。母亲血液中的HBV DNA通过 DNA阳性的新生儿,其母亲胎盘组织绒毛滋养层细 胎盘屏障传给胎儿,胎盘滋养层细胞是其入侵的首 胞,绒毛问质,毛细血管内皮细胞均有HBsAg和 道屏障[1们。高病毒载量容易使胎盘组织发育不良, HBcAg表达,认为PBMCs宫内感染机制可能为: 进而使胎盘的滋养细胞失去了屏障的保护作用,而 HBV首先感染PBMCs,PBMCs释放HBV颗粒到 出现了HBV经胎盘的血源性和细胞源性的宫内传 胎盘组织,并且感染胎盘各层细胞,最终感染胎儿, 播,故降低HBV DNA载量是恢复胎盘屏障作用、 导致宫内感染。Shao等[1 9]研究发现新生儿PBMCs 减少HBV母婴宫内传播的关键。Chen等[11]研究认 中HBVDNA量与其母亲PBMC中HBVDNA相关 为,不论胎盘是否完整,母亲为HBsAg阳性、HBeAg (P=-0.004),由母婴PBMCs传播引起的宫内感染 阳性和高HBV DNA载量(>6 logl0拷贝/m1),其新 主要发生在妊娠晚期,因此要及时进行母婴阻断。 生儿更容易发生宫内感染,且HBV感染从胎盘母体 四、生殖细胞在HBV宫内感染中的作用 面至胎儿面,经过各层细胞逐层感染胎儿绒毛毛细 Hadchouel等【2叫于1 995年首次提出HBV垂直 血管内皮细胞,最终感染胎儿,且从母体面到胎儿 传播可能经过精子细胞传播,并通过使用分子杂交 面各层细胞呈逐渐减少的趋势。 的方法发现HBV DNA可以从精液中整合到精子 共价闭合环状DNA(covalently closed circular 上。已有很多学者研究了精液的HBV感染情况, DNA,cccDNA)作为HBV生命周期中重要的中间 并且证实了乙型肝炎患者精液中HBV DNA存在整 体,是HBV前基因组复制的初始模板,cccDNA可 合情况[21-22】。Ali等[23-24 也通过动物实验证实了精 以作为病毒复制更加敏感的一个指标。研究表明, 子能够将HBV传给下一代。然而,Cai等 在406 HBV cccDNA长期存在于肝细胞及PBMCs中,成为 对夫妇中发现婴儿血清中HBV均是来源于母亲而 病毒难以完全清除及日后临床复发的关键,对胎盘 非父亲,HBV携带者父亲通过精子传染给胎儿的可 cccDNA研究具有重要的理论研究价值。目前关于 能性不大。以上结果报道有差异。由于获取卵子作 HBV cccDNA在HBV孕妇胎盘组织中表达情况研 为研究对象存在很大困难,到目前为止这方面的研 究较少,陈京龙等【l ]采用液相PCR方法发现,孕晚 究较少,HBV通过卵子传播的假设还未得到证实, 期胎盘组织中滋养层细胞、毛细血管内皮细胞、羊 需要进一步研究。近来,Ye等[26J通过使用免疫组化 膜上皮多种细胞均可见HBV cccDNA阳性信号表达, 和荧光原位杂交技术在慢性乙型肝炎妇女的卵巢 提示胎盘组织中各层细胞均有HBV cccDNA感染,但 上检测到HBV,并检测到HBsAg,HBcAg和HBV 研究未见从母体面到胎儿面阳性信号逐渐减少的 DNA,证明在卵细胞的不同发育阶段和卵巢的颗粒 趋势。以上报道的结果有差异,需要进一步探讨。 细胞均有表达。卵母细胞或胚胎感染HBV的风险 三、PBMCs在HBV宫内感染中的作用 与HBV DNA载量和HBeAg相关[27-28]。而Lou等 PBMCs中包括各种T淋巴细胞,也包含B淋 在68个妇女HBsAg阳性的卵巢中,仅发现一个患 巴细胞、自然杀伤细胞等,在抗感染中起重要调节 者HBsAg阳性,其研究表明HBV通过卵子传播并 作用。PBMCs可以通过受体或者吞噬活动感染 不是宫内传播的主要方式。cccDNA作为病毒复制 HBV,HBV一旦侵犯PBMCs,即可影响其免疫功 的一个敏感指标,最近,已有研究【29】在卵巢中检测 能的表达。HBV感染者的PBMCs中可以检测到 到HBV cccDNA,更加证明了HBV能够感染卵巢, HBV DNA和HBV cccDNALl HJ,说明PBMCs可 并且进行复制。 中华临床医师杂志f电子版)2015年4月第9卷第8期Chin J Clinicians(Electronic Ediiton).Avfil 15.2015.Vo1.9.№.8 ・135・ 五、小结 Eur Gastroenterol Hepatol,2014,26(11):1286-1291. HBV感染是最主要的感染性疾病之一,是引起 【9] 郭珍,魏俊妮,冯丽萍,等.HBsAg阳性孕妇新生儿皿V宫内感染 的影响因素分析 .卫生研究,2011,4O(2):180.183. 死亡的主要原因之一。安全有效的免疫预防方法已 【10】 Bhat E Anderson DA.Hepatiits B Virus Translocates acl"oss a 经在全球普及,使得HBV感染率显著下降。HBV Trophoblasitc Barrier[J].J Virol,2007,81(13):7200-7207. 宫内传播是新生儿感染HBV最主要的方式,了解 Chert WangL,Xu et a1.Role ofmaternalvimmia andplacental 其发生的危险因素,研究感染发生的机制对于更好 infection in hepatitis B viers intaruterine transmission[J].Microbes Infect,2013,15(5):409-415. 地进行母婴阻断及预防新生儿HBV感染具有重要 【12] 陈京龙,刘霞,谢尧,等.HBV感染者胎盘组织HBV CCC DNA检 的临床指导意义。孕妇血清中HBeAg阳性、HBV 测【J】.中华肝脏病杂志,2009,l7(1):25-28. DNA高载量、HBsAg高滴度和有过早产史等都是 【l3] 张平,曹宁芬,袁平春,等.乙型肝炎患者外周血单个核细胞中 HBV DNA检测的临床意义叨.宁夏医科大学学报,2009,31(3): HBV宫内传播的高危因素。只有明确其传播的高危 315.3l7. 因素,才能进行有效的预防。对于具有高危因素的 [14] 陈延平,孟存英,徐光华,等.应用巢式.实时PCR定量PCR方法 孕妇,应做好孕前指导,积极进行抗病毒治疗使得 检测慢性乙型肝炎患者患者PBMC中HBV cccDNA .肝脏, 2011,16(5):401-404. 血清中HBeAg转阴且HBV低载量时再受孕。 【15】 Torii N,Hasegawa K Joh R,et a1.Configuration and rephcation 关于HBV宫内感染的各个学说目前仍不完善, competence of hepatitis B vires DNA in peripheral blood 还需进一步研究证实。胎盘组织作为HBV传播的 mononuclcarcellsfrom chronic hepatiitsBpatients andpatientswho 最主要途径,其主要是通过母源性细胞传到胎盘各 have recovered from acute self-liimted hepatiits[J].Hepatol Res, 2003,25(3):234-243. 层细胞进而感染胎儿或者通过胎盘渗漏传给胎儿 【16] Su XS,Peng)(’Chen YH,et a1.Effect ofintrauteriue hepatitis B 导致新生儿感染HBV。HBV能够在母亲PBMCs ivrus infcetion on peripheral blood mononuclear cells 中复制并且释放出具有传染性的HBV颗粒,这些 niterferon—gammaandinterlnekin-4innewborns[J].ZhonghuaErKe ZaZhi,2008,46(7):53l一534. 病毒颗粒被释放到胎盘组织最终感染胎儿。有关生 【l7】 周娜,王建.外周血单个核细胞介导的HBV宫内垂直传播[J].中 殖细胞在宫内感染中的作用研究还存在很多争论, 国免疫学杂志,2014,30:946—949. 尚需要更进一步的研究和证实。我国是一个深受乙 【l8】 BaiC,Q,Li SH,YueYE et a1.The study on role ofpenpheralblood mononuclcar cell in HBV intrauterine infection[J].Arch Gynecol 型肝炎危害的国家,新生儿慢性乙型肝炎更是人们 Obstet,2011,283(2):317・321. 十分关注的对象,研究宫内感染的发生机制,更好 【l9】 ShaoQL,ZhaoX)(’LiYRole ofperipheralbloodmononuclearcell 的预防和阻断意义重大。 transportationfrommothertobabyinHBVintraumrineinfection[J]. Arch Gynecol Obestet,2013,288(6):1257—1261. 参考文献 【2O】 Hadchouel M,ScoRo J,Huret几,et a1.Presence ofHBV DNAin [1】Trepo C,Chart HL,Lok A.Hepatitis B viers infection[J].Lap_cert, spermatozoa:a possible vertical transmission of HBV via the 2014,http://dx.doi.org/10.1016/S0140—6736(14):60220—60228. germlnie[ ̄.J Mcd Virol,1985,l6(1):61—66. [2】ZhangZ,LiA,XinaXM.Riskfactorsforintrauterineinfection、Ⅳim 【2l】 Huang GM,Huang TH,Qiu HY,et a1.Effects ofhepatiits B virus hepatiitsBviers叨.IntJGynecolObstet,2014,125(2):158・161. infection on human sperm chromosomes阴.World J Gastroenterol, [3】Guo Z,Shi XH,Feng YL,et a1.Risk factors ofHBV intrauterine 2003,9(4):734-740. transmission among HBsAgopositive pregnant women[J].JⅥral 【22】 AhmedMM,Huang TH,XieQD,et a1.Animproved experimental Hepat,2013,20(5):317-321. model for studying vertical transmission of hepatiits B virus via [4】Yin YZ,Wu Zhang J,et a1.Identiifcation of risk factors human spcrmatozoa[ ̄.J Virol Methods,2008,15 l(1):1 16-120. associated with immunoprophylaxis failure to prevent the ve ̄ical 【23】 AliBA,HuangTH,XieQD.Detectinoand expression ofhepatiitsB transmission of hepatiits B viers叨.J infect Infection,2013,66(5): ivrus X gene in one and two-cell embryos from golden hamstre 447-452. oocytes in vitro fertilized with human spermatozoa cerrymg HBV 【5】Xu DZ,Yah Choi BC,et a1.Risk factors and mechanism of DNA[J].Mol Reprod Dev,2005,70(1):30—36. transplacental transmissino of hepatiits B virus:a case-control AliBA,HuangTH,SalemHH,et a1.Expression ofhepatitisBVIrBS study[J].J MedⅥrol,2002,67(1):20-22. genes in early embryonic cells originatde from hamster ova and 【6】 Yang J,ZengXM,MenYL,et a1.Elective caesarean section V ̄ESUS human spermatozoa transfected、vith the complete viml genome[J]. vaginal delivery for preventing mother to child transmission of Asina J Androl,2006,8(3):273-279. hepatiits B virus-a systematic revie ̄r阴.Ⅵr0l J,2008,5:100. CaiQx,ZhuYY.Is hepatiits B virustransmitted viathemale germ [7】Wang J,Zhu Q,Zhang X,et a1.Effect of delivery mode on line?A seroepidemiological study ni fetuses[J].Int J Infect Dis,2013, maternal-infant transmission of hepatitis B vires by l7(1):e54一e58. immunoprophylaxis[J].Chin Med J,2002,15(10):1510-1512. YeEYue Li S,et a1.Presence ofHBsAg,HBcAg,andHBVDNA 【8】LvN,ChuXD,SunYH,et a1.Analysis ontheoutcomes ofhepatiits ni ovary and OVBlll of hte patients wiht chronic hepatiits B virus B virus perinatal veritcal transmissino:nested case-control study[J]. infection【阴.Am J Obstte nad Oynecol,2006,194(2):387—392. 4 015 [27】 Nie R,Jin L,Zhang H,et a1.presence ofhepatitis B virus in oocytes and embryos:a risk ofhepatitis Bvi1118transmission duringinvitro 38(1):214-219. [29] Yu MM,Gu XJ,Xia et a1.Relationship between I-IBV cccDNA expression in he human ovatry and vertical transmission of HBV[J]. fertilization[J].Fertil Steril,201 1,95(5):1667・1671. 【28】Lou H,Ding W Dong M,et a1.The presence of hepatiits B surface antigen in the ova of pregnant women and its relationship with Epidemiol Infect,2012,140(8):1454-1460. (收稿日期:2014-02-05) intra—uterine infection by hepatitis B virus[J].J Im Med Res,2010, (本文编辑:马超) 赵燕青,邸凤林,钟彦伟.乙型肝炎病毒宫内感染发生机制研究进展[J/CD].中华临床医师杂志:电子版,2015,9(8):1433.1436 2型糖尿病患者体内脂肪分布与血同型半胱氨酸 及蛋白尿的关系 丈仙仙柳洁 【摘要】 糖尿病肾病(DN)是2型糖尿病患者最常见的慢性并发症,尿微量蛋白作为其最重 要的早期预测指标,显得尤为重要。近期有研究发现2型糖尿病忠者体内脂肪分布、血同型半胱氨 酸(Hcy)与蛋白尿有关系,但三者的具体关系如何目前尚无相关文献报道,因此,本文就三者的 关系作一综述,为糖尿病肾病的早期诊断、早期干预提供线索。 【关键词】 糖尿病肾病; 体脂分布; 高半胱氨酸; 蛋白尿 The relationship of the body fat distribution,plasma homoeysteine and proteinuria in type 2 diabetes Wen Xianxian,Liu Jie.The F订st ClinicalMedical College ofShanxi Medical University,Taiyuan 030001. China Corresponding author:Liu 巴Email:liujie6@medmail.com.cn 【Abstract】Diabetic nephropathy is the most common chronic complication of diabetes. Microalbuminuria,as its most important early predictor,is particularly important.Studies have found that the body fat distribution and plasma homocysteine are closely associated with proteinuria in patients with type 2 diabetes.In order to provide clues and information for early diagnosis and early intervention of diabetic nephropathy,this review summarized he reltationships between hem.t [Key words]Diabetic nephropahites;Body fat distribution;Homocysteine;Proteinuria 一、体内脂肪分布概况 认为腹部脂肪蓄积比臀部脂肪聚集与肥胖的并发 症有更密切的关系,1983年,随着CT扫描的出现, 使准确分析体腔内脂肪组织成为可能,纠正了历来 所认为的皮下脂肪蓄积就是肥胖的错误观点,并将 1.概念:众所周知,糖尿病、高脂血症、高血 压等疾病的发病中,肥胖起着很大作用,但早在 1947年Vague及其同事 】就首先提出肥胖不是一种 均一的疾病,并指出并非总体脂肪量而是局部脂肪 体脂分布进一步区分为内脏脂肪组织(visceral adipose tissue,VAT)和皮下脂肪组织(subcutaneous 分布与糖代谢、脂代谢紊乱密切相关,将其分为男 型肥胖和女型肥胖,虽然Vague对体脂分布的分类 与我们现在并不完全一样,但无疑他是以体脂分布 来对肥胖进行危险评估的先驱,到20世纪8O年代早 期 J,瑞典的Prof.Bjomtorp和美国的Prof.Kissebah adipose tissue,SCAT),VAT以腹部脂肪为主,包括 腹部网膜和系膜脂肪以及腹膜后脂肪;而SCAT以 臀部、大腿部、躯干及腹前臂皮下为主。 2.内脏脂肪与皮下脂肪在内分泌代谢方面的 分别提出中心型肥胖和上半身肥胖的概念,二者都 差异:目前研究认为SCAT是天然的脂肪储备场所, DOI:10.3877/cma.j.issn.1674—0785.2015.08.034 作者单位:030001太原,山西医科大学第一临床医学院 它将多余的游离脂肪酸(FFA)以甘油三酯(TG) 的形式储存到脂肪细胞中。脂肪细胞处于动态的更 新换代中,前脂肪细胞不断分化,变为能够储存脂 通讯作者:柳洁,Email:liujie6@medmail.com.cn 

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