生理科学进展２０１４年第４５卷第１期 ・小专论・ １７ １３一羟基类固醇脱氢酶的功能术 苏文许华敏康继宏 管又飞 （北京大学医学部生理学与病理生理学系，北京大学糖尿病中心，北京１００１９１） 摘要 １７１３一羟基类固醇脱氢酶（１７１３一ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，１７１３一ＨＳＤｓ）是一类ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ／ ＮＡＤ（Ｐ） 依赖的氧化还原酶，其主要功能是参与性激素的代谢，通过调节细胞内甾体类激素水平 从而在生殖系统中发挥重要作用。以往研究发现在一些生殖系统疾病如前列腺癌等中，１７［３－ＨＳＤｓ 被显著上调，而最近的研究则显示该家族成员还参与了非甾体物质如脂肪酸和胆固醇的代谢。因 此，该类酶的研究对于阐明性激素和脂代谢紊乱相关疾病的发病机制有重要意义。本文总结了 １７１３一ＨＳＤｓ的功能研究进展，并就其选择性抑制剂的研发及应用进行综述。 关键词１７１３一ＨＳＤｓ；类固醇；性激素；脂代谢；抑制剂 中图分类号Ｒ３３５ 一、概述 克隆出１７１３－ＨＳＤ１—３这三个酶。１７１３一ＨＳＤ１—３主要参 １７Ｂ一羟基类固醇脱氢酶（１７１３一ＨＳＤｓ）是一类 与类固醇激素的稳态调节，其中１７Ｂ—ＨＳＤ１又称雌 ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ／ＮＡＤ（Ｐ） 依赖的氧化还原酶，因其可以 二醇１７Ｂ脱氢酶，可以在卵巢和胎盘组织中将雌酮 氧化类固醇的第ｌ７位碳而得名。在辅助因子ＮＡＤ 还原成雌二醇；１７１３－ＨＳＤ２高表达于肝脏、分泌期的 （Ｐ）Ｈ／ＮＡＤ（Ｐ） 的帮助下，１７Ｂ—ＨＳＤｓ可以通过氧 子宫内膜和胎盘，可同等效率氧化雄激素和雌激素 化１７一羟或者还原１７．酮从而使１８碳或者ｌ９碳的类 并使其灭活。此外，人类１７１３－ＨＳＤ２还有很高的 固醇活化或者失活。目前在哺乳动物中，该家族已 ２Ｏ仅一ＨＳＤ活性 。１７１３－ＨＳＤ３则主要表达于睾丸微 报道有１４名成员，根据发现的顺序依次命名为 粒体中，可将雄二酮转化为睾酮。这类酶还能将脱 １７１３一ＨＳＤ１—１４。除１７Ｂ—ＨＳＤ６和１７［３－ＨＳＤ ９仅在啮 氢表雄酮转化为雄烯二酮，并能将雌酮转化为雌二 齿类动物中被报道外，其它１２个亚型也均发现于人 醇。实际上１７Ｂ－ＨＳＤ１—３都可以催化双向可逆反 类。绝大部分１７１３一ＨＳＤｓ属于短链脱氢／还原酶 应，具体催化方向主要取决于体内环境。 （ｓｈｏｒｔ ｃｈａｉｎ ｄｅｈｙｄｒ０ｇｅｎａｓｅ／ｒｅｄｕｃｔａｓｅ，ＳＤＲ）超家］喉 ２．１７１３一ＨＳＤ７，８，１０，１２：１７Ｂ—ＨＳＤ７最初是作 成员，只有１７１３．ＨＳＤ５（ＡＫＲ１Ｃ３）属于醛酮还原酶 为一个催乳素受体相关蛋白（ｐｒｏｌａｃｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ａＳＳＯ— （ａｌｄｏｋｅｔｏ—ｒｅｄｕｃｔａｓｅ，ＡＫＲ）家族。 ｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＰＲＡＰ）从大鼠卵巢中被克隆。１９９８ 类固醇脱氢酶家族在靶组织中起着甾体类激素 年Ｎｏｋｅｌａｉｎｅｎ等从小鼠乳腺中克隆出ｒＰＲＡＰ的同 受体前调节的分子开关作用。１７ ３１一羟基类固醇脱氢 源蛋白并证实为１７１３．ＨＳＤ家族的成员，将其命名为 酶（１７１３一ＨＳＤｓ）催化特定的类固醇激素生物合成的 １７１３－ＨＳＤ７。１７１３一ＨＳＤ７主要表达于小鼠甾体合成组 最后一步，通过调节甾体类激素活性的相互转化，从 织中，尤其在妊娠期卵巢的黄体细胞中高表达；而人 而调节甾体类激素受体和其它非基因组信号通路的 的１７１３一ＨＳＤ７高表达于肝脏和神经组织，在孕期的 活性。 卵巢中几乎没有表达。１７Ｂ．ＨＳＤ７的组织分布特点 二、１７Ｂ－ＨＳＤｓ的功能研究进展 提示其主要功能并不是参与类固醇激素活性的调 （一）１７１３．ＨＳＤ的亚型以及功能 哺乳动物中 节。１７Ｂ．ＨＳＤ７在内质网的定位以及它与胆固醇合 发现的ｌ４个家族成员中，有１２个成员在人的组织 成过程中的限速酶ＨＭＧ—ＣｏＡ还原酶（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈ— 中也有表达。这１４个成员有着不同的组织分布、亚 ｙ１．ｇｌｕｔａｒｙ１．ＣｏＡｒｅｄｕｃｔａｓｅ）表达特点的一致性，提示 细胞定位和功能。我们将各成员的功能、分布以及 临床相关疾病进行了归类总结（表１），并对每一成 ９７３计划（２０１２ＣＢ５１７５０４和２０１３ＣＢ９４５２０２）和国家自然科 员进行了详细介绍。 学基金（８１０３０００３，８１１００３９８，８１２７０９４３）资助课题 １．１７１３．ＨＳＤ１，２，３：Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ等人于１９９５年 通讯作者 生理科学进展２０１４年第４５卷第１期 表１人１７１３一ＨＳＤ各亚型的功能和相关疾病列表 １７１３．ＨＳＤ７可能作为一种３．甾酮还原酶参与了胆固 醇的合成 。１７１３－ＨＳＤ７基因启动子区域的分析发 现，那些在胆固醇代谢酶的启动子区常见的转录因 子结合位点如肝细胞核因子４（ｈｅｐａｔｉｃ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ４，ＨＮＦ４），特异性蛋白１（ｓｐｅｃｉｉｆｃｉｔｙ ｐｒｏｔｅｉｎ １ ｔｒａｎ— 与ＣＣＡＡＴ位点的结合，激活１７１３一ＨＳＤ８的转录，因 此关于１７ Ｂ—ＨＳＤ８在体内的主要功能目前还没有 定论。 与其它家族成员不同的是，１７１３一ＨＳＤ１０定位于 ｘ染色体，其亚细胞定位是线粒体。１７１３．ＨＳＤ１０有 ｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ，ＳＰ１）及固醇调节原件结合蛋白（ｓｔｅ— ｒｏｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｌｅｍｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＳＲＥＢＰ）也在 很多底物，参与了包括异亮氨酸和支链脂肪酸的降 解，甾体类激素和神经活性甾体的代谢以及乙醛的 解毒过程。在应激和缺氧状态下１７１３一ＨＳＤ１０迅速 上调。研究显示１７１３一ＨＳＤ１０在神经元的累积与阿 １７１３一ＨＳＤ７的启动子区域存在，且胆固醇本身也可 影响１７１３一ＨＳＤ７的转录，而雌二醇则没有这种作用， 说明１７１３一ＨＳＤ７在哺乳动物可能参与胆固醇合成 代谢。 １７１３－ＨＳＤ８最初被称作Ｋｅ６，它的异常表达与小 鼠隐性多囊性肾病（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ，ＰＫＤ） 密切相关。经种系进化分析及酶学测定，Ｋｅ６于 尔茨海默病的发生密切相关，当１７１３－ＨＳＤ１０与Ｂ一淀 粉样蛋白或者雌激素受体仅结合后，其酶活性受到 抑制 。 １７Ｂ—ＨＳＤ１２则参与长链脂肪酸的合成。１７ｐ— ＨＳＤ１２与１７１３一ＨＳＤ３在结构上有４０％的同源性，而 １９９８年被确认为１７１３－ＨＳＤ家族的一个新成员。实 时ＰＣＲ的结果显示１７１３一ＨＳＤ８的ｍＲＮＡ广泛存在 于人多种组织中，而在前列腺、胎盘和肾脏中表达最 １７Ｂ．ＨＳＤ１２高表达于脂代谢旺盛的组织如肝脏、肾 脏和肌肉，在小鼠中１７１３一ＨＳＤ１２还表达于棕色和白 色脂肪组织。在斑马鱼中的研究进一步证实１７１３． 丰富。在体外，１７Ｂ—ＨＳＤ８可有效催化雌二醇、睾 酮、双氢睾酮的氧化，并可一定程度上催化雌酮还原 为雌二醇 Ｊ。研究发现１７Ｂ．ＨＳＤ８定位于ＨｅＬａ细 胞的线粒体，与人类羰基还原酶４型（ｈｕｍａｎ ｃａｒｂｏｎ— ｙｌ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｔｙｐｅ ４，ＨｓＣＢＲ４）组成异源四聚体Ｈｓ— ＨＳＤ１２参与了脂质代谢调节。在秀丽杆线虫中 １７１３．ＨＳＤ１２的同源蛋白为ＬＥＴ－７６７，发现该酶对于 支链脂肪酸和长链脂肪酸的合成是必需的。体外实 验显示，在人肝癌细胞系ＨｅｐＧ２上１７ ３１一ＨＳＤ１２的转 录活性可被ＳＲＥＢＰ一１调节 。 ３．１７１３一ＨＳＤ１１，１３：１７１３一ＨＳＤ１１也称Ｐａｎｌｂ／视 ＫＡＲ，参与线粒体脂肪酸合成的途径第二步，即催化 乙酰乙酰－ＡＣＰ（ａｃｙｌ ｃａｒｒｉｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ：酰基载体蛋白） 还原为Ｄ－１３一羟丁酰一ＡＣＰ，提示１７１３．ＨＳＤ８可能参与 了脂肪酸的代谢调节。而１７１３．ＨＳＤ８的转录的 研究显示固醇代谢相关的转录因子Ｃ／ＥＢＰ［３可通过 黄醇短链脱氢酶脱氢酶／还原酶（ＳＤＲ家族）成员８ （ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ／ｒｅｄｕｃｔａｓｅ（ＳＤＲ ｆａｍｉｌｙ）ｍｅｍｂｅｒ ８， ＤＨＲＳ８），由Ｌｉ等人于１９９８年克隆出来。１７１３一 ＨＳＤ１ １在肝脏高表达，但也广泛表达于胰腺、肾脏 生理科学进展２０１４年第４５卷第１期 和小肠等组织。２００４年Ｆｕｊｉｍｏｔｏ等纯化了人的肝 癌细胞系ＨｕＨ７的脂滴蛋白，并进行了质谱分析，发 现１７［３－ＨＳＤ１１是人肝癌细胞系中含量居第三位的 脂滴蛋白。同年日本科学家Ｍｏｔｏｊｉｍａ在给予小鼠 核受体过氧化物酶体增殖物激活受体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｏＬ，ＰＰＡＲｃ￣）的激动剂后 发现１７ｐ—ＨＳＤ１１在小肠和肝脏被显著上调。２００７ 年该实验室发现１７Ｂ．ＨＳＤ１１在生理状态下主要存 在于内质网，在给予激动剂Ｗｙ一１４６４３后会有一个 内质网向脂滴的转位 Ｊ。２００８年该实验室的进一 步研究显示该蛋白Ｎ端的２８个氨基酸残基对于 １７３－ＨＳＤ１１在脂滴的定位是必需的。在转录调节 方面，１７１５一ＨＳＤ１１可在ＨｅｐＧ２上被Ｃ／ＥＢＰｃＬ和Ｃ／ ＥＢＰ［５上调。在前列腺癌细胞上的研究显示Ｓｐｌ和 Ｃ／ＥＢＰｏ￣均可上调１７Ｂ．ＨＳＤ１ １的转录活性，并且其 启动子区域一１０７／＋１ ８位对于启动子活性是必 需的。 ２００７年，上海复旦遗传所的刘等人从人肝脏的 ｃＤＮＡ文库克隆出１７１３一ＨＳＤ１３，并将其命名为短链 脱氢酶／还原酶９型（ｓｈｏｒｔ—ｃｈａｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ／ｒｅ— ｄｕｃｔａｓｅ，ＳＣＤＲ９） 。１７Ｂ．ＨＳＤ１３与１７Ｂ．ＨＳＤ１１具 有高度的同源性，其蛋白序列相似性达７３．７％（６３． ３％序列一致）。这两个酶均在肝脏高表达，在１７Ｂ— ＨＳＤ家族的１４个成员中，只有这两个基因的染色 体均位于４ｑ２２．１。该区域富含一类编码视黄醇脱 氢酶的基因，因此１７Ｂ．ＨＳＤ１１和１３的染色体定位 提示这两个酶可能参与视黄醇代谢。然而对于 １７５－ＨＳＤ１１的酶学研究显示１７Ｂ—ＨＳＤ１１可以催化 １７Ｂ．二醇和雌二醇，但并没有视黄醇类物质的酶活 性。目前关于１７１３一ＨＳＤ１３的底物是视黄醇或类固 醇尚未有报道。与１７Ｂ—ＨＳＤ１１不同的是１７１３一 ＨＳＤ１３并不能被ＰＰＡＲｏＬ激动剂上调。近期有报道 在高雄激素水平的家猪中１７Ｂ．ＨＳＤ１３显著下调，而 本实验室的近期研究发现１７１５．ＨＳＤ１３在非酒精性 脂肪肝病人肝脏中显著上调，对小鼠的表达谱研究 发现１７ Ｂ—ＨＳＤ１３高表达于小鼠肝脏，且雌性显著高 于雄性。以上结果提示１７Ｂ．ＨＳＤ１３可能参与脂肪 酸的合成以及性激素的代谢。 ４．１７Ｂ．ＨＳＤｓ的其它成员：１７８一ＨＳＤ４主要存在 于肝脏过氧化物酶体中，能将雌二醇氧化为雌酮，参 与雌激素的灭活。２０００年Ｂａｅｓ构建了１７１５一ＨＳＤ４ 基因敲除的小鼠，证实了１７５－ＨＳＤ４还参与超长链 脂肪酸的Ｂ一氧化过程，以及胆汁酸的合成 。１７１５一 ＨＳＤ５属于ＡＫＲ家族，又称为ＡＫＲ１Ｃ３，它同１７１５． ＨＳＤ３一样可将雄烯二酮还原为睾酮，但分布较 １７１５．ＨＳＤ３更为广泛，主要分布于前列腺。体外实 验表明该酶还能还原包括类固醇和前列腺素在内的 多种底物 ，但它的确切功能尚不清楚。１７１５一 ＨＳＤ１４刚发现时候被命名为ｒｅｔＳＤＲ３，关于它的功 能也未知。在人组织上的定位研究显示１７ ５１ ＨＳＤ１４ 主要分布于腺上皮组织，体外实验显示１７１５．ＨＳＤ１４ 可以氧化雌二醇和睾酮生成雌酮和雄烯二酮，提示 １７１５一ＨＳＤ１４可能参与甾体类激素的代谢过程 。 １７Ｂ—ＨＳＤ６和１７［３－ＨＳＤ９只在啮齿类等物种上发现， 在人类并没有相应亚型。 三、１７ Ｂ－ＨＳＤｓ为靶点的药物研究进展 （一）１７１５．ＨＳＤｓ相关的动物模型 １７１３一ＨＳＤｓ 家族成员间的功能相互之间有重叠，因此对研究单 个酶来说，基因敲除动物和转基因动物是很好的研 究手段。 １７Ｂ．ＨＳＤ１转基因雌性小鼠出现明显的雄性化 表型，若在产前给予氟他胺（抗雄激素药物）治疗则 可以逆转这一表型，提示在小鼠上过表达１７ Ｂ—ＨＳＤ１ 时会增强雄激素的作用¨ 。１７１３－ＨＳＤ２过去被认为 参与雄激素与雌激素的灭活过程。２００７年Ｚｈｏｎｇ 等人构建了人１７６一ＨＳＤ２的转基因小鼠，发现该小 鼠出现生长阻滞的表型和精子生成障碍。有趣的是 这一现象并不与性激素生成障碍相关，当给予视黄 酸受体激动剂的时候该表型可以被逆转，提示１７１５一 ＨＳＤ２参与了视黄酸信号通路调节。当在小鼠身上 敲除１７１３一ＨＳＤ２后７０％的胚胎死亡，胎盘小于正常， 并出现结构异常¨引。 １７Ｂ—ＨＳＤ７基因敲除的小鼠胚胎致死，对于不 同天数胚胎的检测发现胚胎期第９到９．５天即停止 发育，对第１０．５天基因敲除胚胎的固醇分析显示胆 固醇含量显著减少，提示１７Ｉ３－ＨＳＤ７是参与胆固醇 合成必须的酶。 １７１５．ＨＳＤ１０在神经组织的过表达可以保护脑 组织，减少脑梗死和脑缺血造成的损伤。当在小鼠 脑中同时过表达ＡＢ及１７１３一ＨＳＤ１０时，可以诱导老 年痴呆症的表型。 １７５－ＨＳＤ１２基因敲除小鼠的胚胎则出现严重 的神经发育缺陷，对于杂合子胚胎干细胞的检测显 示花生四烯酸的含量减少¨ 。由于大脑富含结构 性的磷脂包括花生四烯酸，这一表型说明了１７１３－ ＨＳＤ１２可能通过影响花生四烯酸的合成而参与长 链脂肪酸的合成过程。 （二）１７Ｂ—ＨＳＤｓ为靶点的药物研究进展和临床 意义 １．１７［３－ＨＳＤ１，２，３：１７Ｂ．ＨＳＤ１可以将雌酮还原 为雌二醇，有报道称乳腺癌患者１７１３一ＨＳＤ１表达升 高，因此１７１３．ＨＳＤ１的抑制剂有望用于治疗乳腺癌 和子宫内膜异位等雌激素依赖的疾病。由于１７１３一 ＨＳＤ１是第一个被发现的家族成员，目前已有大量 关于１７［３－ＨＳｍ的药物研究，但存在的主要问题是 在小鼠身上很有效的药物并不能有效的抑制人 １７１３．ＨＳＤ１的活性，因此目前尚未有进入临床试验 的药物。Ｈｅｎｎ等最近对一个磺胺类药物进行了优 化后获得了对人和绒猴１７１３－ＨＳＤＩ特异性的抑制 剂，这为下一步在绒猴中的在体试验及临床实验提 供了可能性¨ 。 １７Ｂ．ＨＳＤ２的抑制剂主要用来维持体内雌二醇 的水平，该酶的选择性抑制剂可能用于妇女绝经后 骨质疏松的治疗。 在男性的假两性畸形中１７［３－ＨＳＤ３基因发生突 变失活，导致胎儿睾丸发育过程中雄烯二酮不能转 化成睾酮，长出女性的外生殖器。在前列腺癌中 １７Ｂ．ＨＳＤ３表达显著上调，催化雄烯二酮还原成活 性形式的睾酮，刺激肿瘤生长。２００２年Ｋｏｈ等对３４ 例临床的前列腺癌标本进行了１７１３一ＨＳＤ１－５的ｍＲ． ＮＡ水平的筛查，发现在前列腺癌的标本中１７Ｂ— ＨＳＤ３ ｍＲＮＡ表达水平上调３０倍，１７Ｂ—ＨＳＤ２的水 平显著下调，而其它三个亚型没有变化 ，提示 １７ ｐ—ＨＳＤ２和１７ ｐ．ＨＳＤ３可能催化反向的化学反应。 ２００９年Ｄａｙ等人将雄激素受体阳性激素依赖的前 列腺癌细胞系ＬＮＣａＰｗｔ移植到去势的雄性小鼠中， 并给予不同的１７Ｂ—ＨＳＤ３抑制剂，筛选到一个１７１３一 ＨＳＤ３的抑制剂，其对于肿瘤生长的抑制率高达 ８１％。因此，１７１３．ＨＳＤ３的抑制剂可能用于雄激素 相关的前列腺癌以及良性的前列腺增生的治疗。 ２．１７［３－ＨＳＤ５，１０，１２，１４：１７Ｂ—ＨＳＤ５主要表达 于前列腺，且能催化睾酮的合成。此外１７１３ ＨＳＤ５ 还参与前列腺素的代谢，减少抗增殖前列腺素的产 生。因而无论是对于激素依赖还是激素抵抗的前列 腺癌，１７［３－ＨＳＤ５都是一个潜在的治疗靶标。近来 的研究发现１７１３．ＨＳＤ５与去势抵抗前列腺癌的进展 关系密切。在去势抵抗前列腺癌中，１７Ｂ．ＨＳＤ５的 表达量增加，促进癌组织自身合成更多的雄激素。 因而针对它的抑制剂的研究对去势抵抗前列腺癌的 治疗更显重要 。 １７Ｂ—ＨＳＤ１０干扰被尝试用于小鼠模型上对阿 尔茨海默症（ＡＤ）进行的干预治疗。研究显示，Ａ［３ 生理科学进展２０１４年短４５鲞第１期 与１７Ｂ．ＨＳＤ１０在线粒体中相互作用，可引起神经元 的应激反应，同时影响了１７１３一ＨＳＤ１０的辅因子结合 位点。用一种１７Ｂ—ＨＳＤ１０的多肽来抑制它们之间 的结合，可以同时抑制ａ［３诱导的凋亡与自由基的 产生。因此针对干扰１７１３．ＨＳＤ１０与１１３相互作用药 物的研发可能为阿尔茨海默症提供新的治疗手段。 １７１３．ＨＳＤ１２除了参与长链脂肪酸的合成外，还 参与雌二醇的生成。但２００９年Ｎａｇａｓａｋｉ等人检测 了来自临床的１６例绝经后乳腺癌组织中１７１３一 ＨＳＤ１２的表达水平和雌二醇浓度，并没有发现明显 的相关性。随后又检测了１１０例浸润性导管癌，发 现１７［３－ＨＳＤ１２的表达水平与不良预后有很强的相 关性。进一步的研究显示１７１３一ＨＳＤ１２可能参与花 生四烯酸的代谢过程。因此对于１７［３－ＨＳＤ１２抑制 剂的研发可能用于乳腺癌的治疗。 目前尚未有１７１３．ＨＳＤ１４相关药物的研究，临床 资料显示在雌激素受体阳性的乳腺癌中，１７Ｂ－ ＨＳＤ１４高表达的病人在给予他莫昔芬治疗后预后 要显著好于１７［３－ＨＳＤ１４表达低的病人，因此对于 １７Ｂ—ＨＳＤ１４的研究可能作为临床判断乳腺癌病人 预后的诊断指标。 四、结语和展望 １７Ｂ—ＨＳＤ家族许多酶最初根据发现的先后及 功能进行命名，后来再根据结构上的同源性归类到 该家族。但随着研究的深入，发现这种命名方法存 在许多弊端，最突出的是可能让人误以为该家族的 所有酶都参与了类固醇的合成与代谢。根据现有的 研究结果，１７［３－ＨＳＤ家族的底物可能非常广泛，除 了公认的性激素外，还有非甾体类化合物，如脂肪 酸、胆汁酸和一些支链氨基酸等，并且可能在脂肪酸 代谢中也发挥着非常重要的作用，因此该类酶将可 能在其功能全部被阐明后需要重新命名。 目前，针对１７１３一ＨＳＤ家族成员已经开发出一些 特异性的抑制剂，并在某些特定的动物疾病模型中 初步验证了其疗效，但尚没有任何进入临床试验的 药物，主要瓶颈是对啮齿类动物有明显抑制效果的 药物对人却没有很好的抑制作用，如果该瓶颈能够 获得突破，不仅能够帮我们更好的理解甾体类和脂 肪酸类激素、活性分子的机制，也将对一些与类 固醇代谢和脂肪酸代谢紊乱相关疾病的治疗有重要 的临床意义。 参考文献 １ Ｐｕｒａｎｅｎ ＹＪ，Ｋｕｒｋｅｌａ ＲＭ，Ｌａｋｋａｋｏｒｐｉ ＪＴ，ｅｔ ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒ— 生理科学进展２０１４年第４５卷第１期 ・３１ ｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｉｎｔａｃｔ ａｎｄ ９ Ｐｅｎｎｉｎｇ ＴＭ，Ｂｕｒｃｚｙｎｓｋｉ ＭＥ，Ｊｅｚ ＪＭ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ ｔｒｕｎｃａｔｅｄ ｈｕｍａｎ １７ｂｅｔａ—ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ ２ ｅｎｚｙｍｅｓ：ｌｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｗｉｌｄ．ｔｙｐｅ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎ ｔｈｅ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｅｕｌｕｍ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９９，１４０： ３３３４～３３４１． ３ａｌｐｈａ—ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｉｓｏｆｏｒｍｓ（ａｋｒｌ ｃｌ— ａｋｒｌ ｃ４）ｏｆ ｔｈｅ ａｌｄｏ—ｋｅｔｏ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｒｅｖｅａｌｓ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎａｃｔｉ— ｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｌｅ ａｎｄ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘ ｈｏｒｍｏｎｅｓ．Ｂｉｏ— ｃｈｅｍ Ｊ．２０００．３５１：６７—７７． １０ Ｓｉｖｉｋ Ｔ，Ｖｉｋｉｎｇｓｓｏｎ Ｓ，Ｇｒｅｅｎ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ ２ Ａｕｄｅｔ—Ｗａｌｓｈ Ｅ，Ｂｅｌｌｅｍａｒｅ Ｊ，Ｌａｃｏｍｂｅ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｇｅｒｍｌｉｎｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ（１７一ｂｅｔａ） ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ ｏｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ａｆｔｅｒ ｐｒｏｓｔａｔｅｃ— ｏｆ １７ｂｅｔａ－・ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ １４ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｉｓ・－ ｓｕｅｓ．Ｈｏｒｍ Ｍｅｔａｂ Ｒｅｓ，２０１２，４４：９４９～９５６． ｔｏｍｙ．Ｅｕｒ Ｕｒｏ１．２０１２．６２：８８—９６． ３ Ｆｏｍｉｔｃｈｅｖａ Ｊ，Ｂａｋｅｒ ＭＥ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａ— ｔｉｏｎ ｏｆ ｋｅ ６，ａ ｎｅｗ １７ｂｅｔａ—ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ， １１ Ｓａｌｏｎｉｅｍｉ Ｔ，Ｗｅｌｓｈ Ｍ，Ｌａｍｍｉｎｅｎ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｈｕｍａｎ ｈｓｄｌ７ｂｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｍａｓｃｕｌｉｎｉｚｅｓ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｆｅｍａｌｅ ｍｉｃｅ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ１．２００９．３０１：Ｉ６３～１６８． ａｎｄ ｉｔｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｇｏｎａｄａｌ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９８， ２７３：２２６６４～２２６７１． １２ Ｒａｎｔａｋａｒｉ Ｐ，Ｓｔｒａｕｓｓ Ｌ，Ｋｉｖｉｒａｎｔａ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｐｌａｃｅｎｔａ ｄｅ— ｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｌｅｔｈａｌｉｔｙ ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ ｆｒｏｍ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ４ Ｊａｚｂｕｔｙｔｅ Ｖ，Ｋｅｈｌ Ｆ，Ｎｅｙｓｅｓ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌ— ｐｈａ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ １７ｂｅｔａ—ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ １０ ｉｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｂｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２０ｏ９． ３８４：４５０～４５４． ｍｏｕｓｅ ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ（１７一ｂｅｔａ）ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ２ ｇｅｎｅ． Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｅｒｉｎｏ１．２００８．２２：６６５—６７５． １３ Ｒａｎｔａｋａｒｉ Ｐ，Ｌａｇｅｒｂｏｈｍ Ｈ，Ｋａｉｍａｉｎｅｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｄｒｏｘ— ５ Ｎａｇａｓａｋｉ Ｓ，Ｍｉｋｉ Ｙ，Ａｋａｈｉｒａ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕ— ｌａｔｉｏｎ ｏｆ １７ｂｅｔａ—ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ １２ ｂｙ ｓｒｅｂｐ．１．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ１．２００９．３０７：１６３～１６８． ｙｓｔｅｒｏｉｄ（１７１３）ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ １２ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｆｒ ｍｏｕｓｅ ｏｒ— ｇａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｕｒｖｉｖａ１．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１０， １５１：１８９３—１９０１． １４ Ｈｅｎｎ Ｃ，Ｅｉｎｓｐａｎｉｅｒ Ａ，Ｍａｒｃｈａｉｓ—Ｏｂｅｒｗｉｎｋｌｅｒ Ｓ，ｅｔ ａ１． Ｌｅａｄ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ １７ｂｅｔａ—ｈｓｄｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ６ Ｙｏｋｏｉ Ｙ，Ｈｏｒｉｇｕｃｈｉ Ｙ，Ａｒａｋｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓ— ｓｉｏｎ ｂｙ ｐｐａｒａｌｐｈａ ａｎｄ ｕｎｉｑｕｅ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ １７ｂｅｔａ－－ｈｙｄｒｏｘ・－ ｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｔｙｐｅ １ １ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ （ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙ１）ｎａｐｈｔｈｏｌ ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ ｔｙｐｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔ— ｍｅｎｔ ｏｆ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１２，５５：３３０７— ３３ｌ８． ａｎｄ ｌｉｖｅｒ．ＦＥＢＳ Ｊ，２００７，２７４：４８３７—４８４７． ７ Ｌｉｕ Ｓ，Ｈｕａｎｇ Ｃ，Ｌｉ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓ— ｓｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｇｅｎｅ ｆｏｒ ｓｈｏｒｔ—ｃｈａｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ／ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ９．Ａｃｔａ Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｐｏｌ，２００７，５４：２１３—２１８． ８ Ｂａｅｓ Ｍ．Ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ，２０００，３２：２２９—２３７． １５ Ｋｏｈ Ｅ，Ｎｏｄａ Ｔ，Ｋａｎａｙａ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ １７ｂｅｔａ—ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ ｉｓｏｚｙｍｅ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｎｏｎｃａｎｃｅｒ ｔｉｓｓｕｅｓ．５３：１５４ １５９． Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２００２， 磷酸果糖激酶缺陷损伤类风湿性关节炎Ｔ细胞ＡＴＰ的 产生、自噬与氧化还原平衡 在类风湿性关节炎疾病中，ＣＤ４ Ｔ细胞是慢性炎症反应中至关重要的驱动者。最近研究表明，Ｔ细胞在接触抗原诱导后 会迅速进行克隆增殖，通过上调有氧糖酵解和自噬来满足其能量代谢的需求。在糖酵解中，通过磷酸果糖激酶１（ＰＦＫ１）将磷 酸果糖磷酸化为二磷酸果糖是～个不可逆的关键步骤。ＰＦＫ１受到下游产物中的２，６一二磷酸果糖（Ｆ２，６ＢＰ）。Ｆ２，６ＢＰ能 增加糖酵解，并且不受ＡＴＰ的抑制作用，从而能有效地将糖酵解与细胞生物能解偶联。Ｆ２，６ＢＰ本身是受到一种双功能酶，磷 酸果糖激酶２／果糖二磷酸酶（ＰＦＫＦＢ）的调节。许多人类肿瘤都高表达ＰＦＫＦＢ３这种亚型，ＰＦＫＦＢ３的激酶活性大于其磷酸酶 活性，因此倾向于合成更多的Ｆ２，６ＢＰ，在生理和病理条件下都能有效地增加糖酵解率。基于此，本文的研究人员探索了类风 湿性关节炎疾病模型中Ｔ细胞的代谢活性及其对细胞功能与命运的影响。 研究人员从类风湿性关节炎（ＲＡ）病人血中分离得到天然ＣＤ４ Ｔ细胞，发现与年龄相对应的对照组分离的细胞相比， ＲＡ组Ｔ细胞代谢葡萄糖的能力减弱，胞内产生的ＡＴＰ也减少，细胞更倾向于凋亡。进一步研究发现，产生缺陷的原因在于 ＰＦＫＦＢ３的诱导不足。在ＲＡ组Ｔ细胞中过表达ＰＦＫＦＢ３能恢复细胞的糖酵解效应，避免细胞的过度凋亡。由于ＲＡ组Ｔ细胞 呈现低糖酵解活性，其葡萄糖代谢途径会转向戊糖磷酸途径，进而产生更多的ＮＡＤＰＨ，消化胞内的活性氧，影响氧化还原平 衡。ＰＦＫＦＢ３缺陷也能ＲＡ组Ｔ细胞利用自噬来产生能量与生物合成前体分子的能力。利用ＰＦＫＦＢ３敲低与过表达证实 了ＰＦＫＦＢ３在自噬调节中同样起着重要作用。 本文的研究为类风湿性关节炎临床治疗提供了一条新的方向：通过恢复Ｔ细胞的能量产生，生物合成及氧化还原状态， 可以将慢性炎症的Ｔ细胞恢复到正常的稳态，从而通过减轻炎症来缓解疾病。 （Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０１３，２１０：２１１９ ２１３４）（邓嘉成）
