生理科学进展２０１１年第４２卷第４期 干预胰高血糖素信号通路治疗 糖尿病的研究进展 顾金金赵铁耘 李秀钧 （四川大学华西医院内分泌代谢科，成都６１００４１） 摘要 胰高血糖素是胰岛素最重要的拮抗激素，其从胰岛仅细胞合成后分泌入血，与靶组织的胰 高血糖素受体结合，激活靶信号通路，生成环一磷酸腺苷（ｃＡＭＰ），促进糖原分解和糖异生，升高血 糖。愈来愈多的研究显示，通过抑制 细胞产生和分泌胰高血糖素、中和血循环胰高血糖素、胰高 血糖素受体拮抗剂、抑制胰高糖素受体基因表达等干预胰高血糖素的信号通路的措施有可能成为 治疗糖尿病的新方法。 关键词胰高血糖素；信号通路；糖尿病 Ｒ３３５ 中图分类号Ｎｅｗ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ｂｙ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ Ｗｉｔｈ Ｇｌｕｃａｇｏｎ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐａｔｈｗａｙ ＧＵ Ｊｉｎ—Ｊｉｎ，ＺＨＡＯ Ｔｉｅ—Ｙｕｎ，ＬＩ Ｘｉｕ—Ｊｕｎ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｗｅｓｔ ｃｈｉｎａ Ｈｏｓｐｉ一 ￡０ｚ ｏｆ Ｓｉｃｈｕａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ ６１００４１，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｇｌｕｃａｇｏｎ，ａ ｈｏｒｍｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｏｆ ｈｅ ｅｎｄｏｃｒｉｔｎｅ ｐａｎｃｒｅａｓ，ｉｓ ａ ｍａｊｏｒ ｃｏｕｎｔｅｒ－ ｐａｒｔ ｔｏ ｉｎｓｕｌｉｎ．Ａｆｔｅｒ ｒｅｌｅａｓｅｄ ｉｎｔｏ ｂｌｏｏｄ，ｇｌｕｃａｇｏｎ ｗｉｌｌ ｃｏｍｂｉｎｅ ｗｉｔｈ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｆｏｒｍ ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ，ｗｈｉｃｈ ｔｈｅｎ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｉｔｓ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ，ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｃＡＭＰ，ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｇｌｙｃｏｇｅｎｏｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｖｅｎｔｕａｌｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｒｅｃｅｎｔｌｙ ｄｉｓｐｌａｙ ｔｈａｔ ｉｔ ｗｉｌｌ ｂｅ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ，ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ ｃｉｒ— ｃｕｌａｔｉｎｇ ｇｌｕｃａｇｏｎ，ｕｓｉｎｇ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｐｒｏｈｉｂｉｔｉｎｇ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｒｅｃｅｐ— ｔｏｒ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｇｌｕｃａｇｏｎ；ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ；ｄｉａｂｅｔｅｓ 胰高血糖素是胰岛Ｏｔ细胞分泌的多肽类激素， 近年的研究表明，肥胖、糖耐量受损、２型糖尿病等 伴有胰岛素抵抗的患者中均有胰高血糖素异常高分 岛 细胞分泌的胰高血糖素与靶组织细胞表面 的胰高血糖素受体结合后，胰高血糖素受体构 象发生改变，Ｇ蛋白激活。Ｇ蛋白的种类很多，其 中与胰高血糖素受体有关的是Ｇｓ仅和Ｇｑ。当 ＧｓｏＬ被激活后，腺甘酸环化酶被激活，细胞内 ｃＡＭＰ生成增多，进而激活蛋白激酶Ａ（ＰＫＡ），引 泌。胰高血糖素分泌及功能紊乱在２型糖尿病的病 理生理的发病机制中占有重要的地位¨Ｊ。因此，目 前认为，干预胰高血糖素受体信号通路理论上是可 以用于降低血糖而治疗２型糖尿病。现就近几年干 预胰高血糖素信号通路治疗糖尿病的研究现状做一 简单综述。 一起细胞内功能蛋白磷酸化，这条途径称为ＰＫＡ途 径。当Ｇｑ被激活后，可以激活磷脂酶ｃ－肌醇三 磷酸通道（ＰＬＣ—ＩＮＳＰ３）途径，引起细胞内ｃａ 释 放。上述两条途径将直接或间接地引起糖酵 解减少、糖原合成减少、糖异生增多、糖原分解加 强，最终导致血糖升高 。以上过程如图１ 所示。 、胰高血糖素信号通路与糖尿病 胰高血糖素受体属于具有由七个跨膜Ｇ蛋白 偶联形成的４Ｂ族受体 。主要分布于肝脏，其次 分布于肾脏、肌肉、脂肪、脑、肠、肾上腺、脾、卵巢、甲 状腺、胰腺内胰岛 和Ｂ细胞等组织细胞。这类受 体的特点是位于细胞表面，并与Ｇ蛋白偶联。当胰 通讯作者 ； … 一一一 亘 ）—、 ｔ一 ； ｏ— 雨 一ｏ＋ ＿＿＿去 ］ ” ～———————— 鬲 ＝二 一…～～—— 图１ 胰高血糖素信号通路（Ｊｉａｎｇ等．２００３） 生理情况下，Ｂ细胞分泌的胰岛素通过旁分泌 作用抑制０【细胞分泌胰高血糖素；另一方面，葡萄 糖也可抑制胰高血糖素的分泌。病理情况下，如糖 尿病时，由于胰岛素分泌受损或者ｄ细胞的胰岛素 抵抗，这种负反馈平衡被打乱，胰高血糖素水平明显 升高。Ｕｎｇｅｒ早在１９７８年就发现在２型糖尿病患者 中血糖的升高不能正常抑制胰高血糖素的分泌 （Ｕｎｇｅｒ等．１９７８）。Ｌａｒｓｓｏｎ和Ａｈｒｅｎ分别用静脉氨 基酸刺激试验和口服葡萄糖耐量试验在糖耐量受损 （ＩＧＴ）人群中研究发现，餐前餐后均有不适当的高 胰高血糖素分泌，且不能被胰岛素抑制（Ｌａｒｒｓｏｎ等． ２０００，Ａｈｒｅｎ等．２００１）。Ｂｏｒｇｈｉ等发现，在正常糖耐 量（ＮＧＴ）的肥胖者中，高胰岛素血症和高胰高血糖 素血症同时存在（Ｂｏｒｇｈｉ等．１９８４）。我们研究小组 在研究中枢神经系统与胰岛内分泌联系在糖尿病发 病中的作用时发现：糖尿病大鼠下丘脑和胰岛的神 经肽Ｙ（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ，ＮＰＹ）的ｍＲＮＡ表达和蛋白 含量均升高，予以胰岛素治疗后下丘脑ＮＰＹ的含量 降低，而胰岛ＮＰＹ却无明显变化，提示可能存在胰 岛ＮＰＹ对胰岛素的抵抗 。由于胰岛ＮＰＹ主要由 细胞合成和分泌，因此我们率先在国内提出胰岛 细胞可能存在胰岛素抵抗的假设。我们随后的研 究也证实高脂喂养造成的肥胖大鼠由于胰岛素抵抗 导致胰岛内胰高血糖素蛋白增多，即存在 细胞的 胰岛素抵抗且原因可能与其胰岛素受体（ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅ— ｃｅｐｔｏｒ，ＩＲ）、胰岛素受体底物２（ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂ． ｓｔｒａｔｅ一２，ＩＲＳ－２）明显减少有关 ’ 。Ｔｓｕｃｈｉｙａｍａ等 研究指出：２型糖尿病中过度胰高血糖素的分泌机 制主要是由于仅细胞胰岛素抵抗。目前研究发现， 细胞上同样有ＩＲ、ＩＲＳ一１／ＩＲＳ一２及磷脂酰肌醇一３一 激酶（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３－ｋｉｎａｓｅ，ＰＩ３一Ｋ）的表达，并证 实胰岛素是通过ＩＲＳ一１一Ｐ１３Ｋ途径抑制胰岛 细胞 胰高血糖素的基因表达和释放 Ｊ。ｄ细胞膜上胰 生理科学进展２０１１年第４２卷第４期 岛素受体的信号转导通路受损，胰高血糖素合成和 分泌亢进 Ｊ。以上研究显示，２型糖尿病患者常常 伴有胰高血糖素水平的绝对或相对升高，其中仅细 胞胰岛素抵抗扮演了重要角色。糖尿病时，一方面， 胰岛素分泌减少，不能有效抑制肝脏葡萄糖输出；另 一方面，高胰高血糖素血症可以增加葡萄糖输出，两 者共同导致２型糖尿病患者的血糖上升¨ 。胰岛 作为一个整体内分泌器官，胰岛功能失调时，１３细胞 功能下降， 细胞功能增强，两者在糖尿病发病机制 中均有重要作用。通过改善胰岛仅细胞胰岛素抵 抗来减少胰高血糖素的分泌或抑制胰高血糖素的生 物效应有望成为治疗糖尿病的新靶点。 二、胰高血糖素通路的干预 近年来，研究者通过各种方法干预胰高血糖素 信号通路，即干预受体前（结合前）、受体、受体后 （结合后），达到降低血糖，治疗糖尿病的目的。 （一）受体前干预方法 １．改善胰岛ｄ细胞胰岛素抵抗，减少胰高血糖 素分泌：Ｗｅｉｓｓ等¨ 发现，在ＮＧＴ向ＩＧＴ转变的过 程中除伴有胰岛素敏感性的下降，还伴有胰高血糖 素的分泌逐渐增多，即 细胞表达上调，出现胰岛仅 细胞胰岛素抵抗。前已述及，０【细胞胰岛素抵抗时， 其信号转导通路受损。探究其发生机制，可能与炎 症介质介导有关。有研究显示，炎性因子在外周胰 岛素抵抗中起了重要作用，在高脂饲养导致大鼠胰 岛 细胞胰岛素抵抗的模型中， 细胞上核因子 ｋａｐｐａ Ｂ（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａ Ｂ，ＮＦ—ＫＢ）介导的炎症 通路激活 １２］。Ｅｌｌｉｎｇｓｇａａｒｄ等 列发现，相对于其它 组织，胰岛ｄ细胞上有较多ＩＬ．６受体表达，ＩＬ－６可 以诱导高脂饮食的大鼠胰高糖素原基因表达和分泌 增多，仅细胞增生，Ｂ细胞凋亡，而运用ＩＬ－６受体基 因敲除模型后，机体的代谢紊乱被纠正。运用噻唑 烷二酮（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ，ＴＺＤ）类药物不仅能改善 高脂饲养引发的ＳＤ大鼠外周胰岛素抵抗，而且能 抑制 细胞的增生，使胰高血糖素水平及ｄ细胞胰 高血糖素ｍＲＮＡ表达明显降低 。这种作用是 ＴＺＤｓ类药物通过和胰岛ｄ细胞上的过氧化物酶体 增殖物激活受体结合，直接抑制胰高血糖素原的基 因转录来实现的（Ｓｃｈｉｎｎｅｒ等．２００２）。近年来，有很 多关于肠降血糖激素（ｉｎｃｒｅｔｉｎ ｈｏｒｍｏｎｅ）对糖尿病治 疗的研究，其中以胰高血糖样多肽．１（ｇｌｕｃａｇｏｎ ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ一１，ＧＬＰ一１）及其类似物为代表。ＧＬＰ．１是一 种主要由远端回肠、直肠和结肠的Ｌ细胞分泌的含 有３Ｏ个氨基酸的多肽激素，不仅能葡萄糖依赖性的 生理科学进展２０１１年第４２卷第４期 作用于胰岛Ｂ细胞，促进胰岛素的分泌；也能作用 于胰岛 细胞，抑制胰高血糖素的分泌，能够很好 改善 细胞胰岛素抵抗。生理状况下，肠道分泌的 ＧＬＰ一１半衰期短、极易被二肽基转肽酶ＩＶ（ＤＤＰ—ＩＶ） 分解，不能被有效地利用。为此，人们研究出长效 ＧＬＰ一１类似物、ＤＰＰ一１Ｖ抑制剂，比如利拉鲁肽、西格 列汀等，这些药物对于糖尿病也有非常好的疗 效¨ 。ＧＬＰ一１抑制胰高血糖素分泌的机制包括：抑 制仅细胞上Ｎ型钙离子通道从而减少胰高血糖素 胞吐作用 １６］、诱导前胰岛素基因的转录，促进胰岛 素的成熟和分泌，并进而通过胰岛素抑制胰高血糖 的分泌 、增加生长抑素的分泌从而减少胰高血糖 素水平¨ 等。新近有研究报道，ＧＬＰ一类似物ｅｘ— ｅｎｄｉｎ－４可以抑制炎症介质的表达，对抗胰岛炎症， 且作用可被磷酸二酯酶抑制剂加强 １９／。ＧＬＰ．１类 似物利拉鲁肽，可以通过提高血管保护因子——一 氧化氮（ＮＯ）的输出和阻止炎症因子ＮＦ—ＫＢ的活 性，从而发挥抗炎和保护心血管的作用 。 ２．激素原转化酶２（ＰＣ２）基因敲除：胰高血糖 素原是胰高血糖素的前体物质，其在不同的组织器 官经过不同的激素原转化酶可以产生不同的产物。 其中，在胰腺内经ＰＣ２剪切生成胰高血糖素，在肠 道则经ＰＣ１／３生成ＧＬＰ．１和ＧＬＰ一２。Ｗｅｂｂ等的研 究显示：ＰＣ２基因敲除的小鼠出现血胰高血糖素明 显降低，出现轻度持续的低血糖，并出现代偿性胰岛 细胞增生，当用微量渗透泵或者腹膜内小剂量注 射胰高血糖素后，血糖恢复正常；且较长时问应用 后，胰岛仅细胞的形态恢复至与野生型小鼠类似 （Ｗｅｂｂ等．２００２）。Ｗｉｄｅｍａｎ 研究则表明，将胰岛 Ｏ／．细胞仅表达ＰＣ１／３， 细胞将增加ＧＬＰ一１和ＧＬＰ一２ 的分泌，从而将 细胞由一种升血糖的细胞转变为 降血糖的细胞。 ３．胰高血糖素中和抗体：此法是利用外源性胰 高血糖素抗体与体内的胰高血糖素结合，从而阻断 内生胰高血糖素的效应，最终降低血糖。Ｂｒａｎｄ等 于１９９６年用一种高容量、高亲和力的胰高血糖素单 克隆抗体（Ｇｌｕ—ｍＡｂ）分别在正常、四氧嘧啶（ＡＬＸ） 诱导的轻度和重度糖尿病的兔模型中进行实验，结 果提示：这种抗体在正常动物中可以完全阻断外源 性胰高血糖素诱导的高血糖；在轻度高血糖动物园 中，降低血糖也很明显；在血糖很高的１型糖尿病兔 子，Ｇｌｕ．ｍＡｂ仍然可以明显的降低肝脏葡萄糖输出， 降低实验兔的空腹血糖（从２ １．２ ｍｍｏｌ／ｌ降至 １２．７ｍｍｏｌ／１）。此外，Ｓｏｒｅｎｓｅｎ 还在肥胖糖尿病小 鼠中进行了研究，结果显示：在口服葡萄糖耐量试验 中，急性的Ｇｌｕ。ｍＡｂ干预可以使小鼠血糖曲线下面 积明显下降；亚急性（５天）的Ｇｌｕ—ｍＡｂ干预后可以 使小鼠血糖下降、血浆甘油三酯浓度下降；而在慢性 （１４天）Ｇｌｕ—ｍＡｂ干预后，小鼠的糖化血红蛋白下降 了１％。以上实验均较有力的证明，胰高血糖素在２ 型糖尿病的空腹及餐后高血糖形成机制中有重要的 作用，运用胰高血糖素抗体来降低胰高血糖素的效 应，可以较好的达到控制２型糖尿病的效果。 （二）受体干预方法关于胰高血糖素受体基 因的变异与２型糖尿病的关系一直倍受争论。Ｂａｒ— ｂａｔｏ等研究发现在法国高加索人中胰高血糖素受体 基因外显子２的４０位甘氨酸一丝氨酸的多态性 （Ｇｌｙ４０Ｓｅｒ）与２型糖尿病关系密切（Ｂａｒｂａｔｏ等． ２００３）。Ｈａｎｓｅｎ等于１９９６年发现胰高血糖素受体 基因突变后，组织对胰高糖素的敏感性降低，结合胰 高血糖素的亲和力下降约３倍。这两个实验均提示 胰高血糖素受体基因突变与２型糖尿病的密切相 关。但是也有研究提示，这种基因变异在很多人群 中与２型糖尿病的关系并不大（Ｈａｎｓｅｎ等．１９９６）。 我国邓吴等研究提示：该突变不是引起中国人非胰 岛素依赖型糖尿病的重要遗传因素（Ｄｅｎｇ等． ２００１）。尽管如此，阻断胰高血糖素受体，进而阻断 胰高血糖素的信号通路来治疗糖尿病还是引起学者 们的极大的研究热情。研究主要集中在胰高血糖素 受体阻断剂、胰高血糖素受体基因表达抑制剂、胰高 血糖素受体基因敲除三大方面。 １．受体阻断剂：胰高血糖素受体阻断剂的作用 机制主要是通过与机体内源性胰高血糖素竞争性的 结合，从而抑制胰高血糖素介导的腺苷酸环化酶的 活Ｊ性、减少肝糖输出、降低空腹血糖水平、改善糖耐 量 。受体阻断剂根据分子结构分为肽类化合物 和非肽类小分子化合物。Ｊｏｈｎｓｏｎ等于１９８２年首次 报道了ＴＨＧ（一种肽类胰高血糖素阻断剂），可以明 显降低糖尿病大鼠的血糖（Ｊｏｈｎｓｏｎ等．１９８２）。Ｙａｎｇ 等研究显示：给小鼠腹膜内注射ｄｅｓ－Ｈｉｓ一胰高血 糖素（一种肽类胰高血糖素受体阻断剂）可结合约 ７８％的肝胰高血糖素受体；口服给予１０ ｍｇ／ｋ ｇ和 ３０ ｍｇ／ｋｇ的Ａ化合物（一种非肽类小分子胰高血 糖素受体阻断剂），可占据肝脏６５％～７０％的胰高 血糖素受体，两者均可显著减少外源性胰高血糖素 诱导的血糖升高。值得注意的是，如果仅给予口服 ３ｒａｇ／ｋｇ小剂量Ａ化合物时，仅能占据肝脏约３９％ 的胰高血糖素受体，不能阻止外源性胰高血糖素诱 生理科学进展２０１１年第４２卷第４期 导的血糖升高效应（Ｙａｎｇ等．２００２）。此研究说明： 和摄食均减少，胃排空时间减少，体重下降。这些表 现和ＧＬＰ一１受体敲除的小鼠表现是完全相反的 Ｊ， 胰高血糖素受体主要分布在肝脏，若能有效的阻断 大部分肝脏胰高血糖素受体，就可达到理想的降糖 效果。更令人可喜的是，Ｐｅｔｅｒｓｅｎ等发现一种非肽 这提示：葡萄糖稳态的改善主要是依赖于血浆ＧＬＰ． １的升高。前已述及，胰高血糖素与ＧＬＰ．１的前体 物质——胰高血糖素原是完全相同的，那么干扰胰 高血糖素途径是不是通过某些机制影响ＧＬＰ一１的 类小分子化合物Ｂａｙ ２７－９９５５在健康成年男性中， 可以有效地阻断外源性胰高血糖素引起的葡萄糖生 成增多和血糖升高（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ等．２００１）。这也是迄 今唯一在人类进行的胰高血糖素受体拮抗剂的药 物，虽然还需要更多的临床试验来证明疗效，但是无 表达呢？目前尚不清楚。此外，基因敲除小鼠出现 胰腺细胞数量增加，血脂代谢紊乱等。因此上述治 疗糖尿病的方法的安全性还有待进一步考察研究。 疑给学者们探寻有效的人类胰高血糖素受体拮抗剂 增加了信心。以上研究表明，无论肽类还是非肽类 的胰高血糖素受体拮抗剂都能阻断肝脏胰高血糖素 受体，发挥降糖效果。 ２．受体基因表达抑制剂：这类药物的作用原理 是使胰高血糖素靶受体基因表达受阻，使胰高血糖 素受体ｍＲＮＡ表达减少，从而达到治疗糖尿病的作 用。Ｓｌｏｏｐ等用阻断胰高血糖素受体的反义寡核苷 酸（ＡＳＯ）治疗２型糖尿病动物，发现治疗后胰高血 糖素受体ｍＲＮＡ表达下降，血浆胰高血糖素浓度明 显升高，糖耐量改善，甘油三酯和游离脂肪酸明显下 降。胰岛形态学上，治疗组胰岛细胞面积明显增大， 且有明显的但是可逆的胰岛仅细胞增生和肥大 （Ｓｌｏｏｐ等．２００４）。意外的是，作者还发现接受ＡＳＯ 治疗的动物的血浆ＧＬＰ．１和胰岛素浓度都明显上 升。ＡＳＯ的研究结果不禁让我们思考：ＡＳＯ是通过 直接影响胰高血糖素通路来改善糖耐量的，还是通 过增加ＧＬＰ－１来实现的呢？还是两者的作用兼有 呢？还有待于进一步研究。 ３．胰高血糖素受体基因敲除：理论上讲，胰高血 糖素受体基因敲除（Ｇｅｇｒ 一）的动物是可以完全阻 断胰高血糖素信号途径进而降低血糖的。Ｇｅｌｌｉｎｇ 等报道：与野生型小鼠相比，Ｇｅｇｒ 一小鼠出现轻度 低血糖、高胰高血糖素血症、胰岛 细胞增生（Ｇｅｌ－ ｌｉｎｇ等．２００３）。Ｌｅｅ等＿２ 报道，即使在１型糖尿病 小鼠，相对于野生型小鼠，Ｇｃｇｒ 一小鼠存活率要高 得多。Ｃｏｎａｒｅｌｌｏ等 副用高脂饮食和链脲佐菌素 （ＳＴＺ）诱导胰岛１３细胞损伤，并分析血清代谢表型 和胰岛形态学，发现胰高血糖素基因敲除小鼠不仅 能够有效对抗高脂饮食诱导的体重增加、高胰岛素 血症和高瘦素血症，还能够有效对抗ＳＴＺ诱导的胰 岛Ｂ细胞损伤，口服和腹膜内葡萄糖耐量均得到改 善。同样，这个研究也发现：和野生型小鼠比较，基 因敲除小鼠出现了明显的ＧＬＰ一１小鼠的表型：血浆 ＧＬＰ一１明显上升及明显的ＧＬＰ一１增多效应，如体重 （三）受体后干预 目前对胰高血糖素受体后 的干预研究还较少，但是仍有部分关于Ｇ蛋白偶联 受体仅敲除动物的研究报告。Ｇ蛋白偶联受体在全 身多个器官都存在，胰高血糖素受体主要在肝脏，运 用肝脏特异性Ｇ蛋白基因敲除动物则是干预胰高 血糖素信号通路的一个方法。Ｃｈｅｎ等 在肝脏特 异性Ｇｓａ敲除（ＬＧｓＫＯ）的小鼠中发现，ＬＧｓＫＯ小鼠 的肝糖原含量增多、肝脏重量增加、葡萄糖耐量改 善。餐后状态下，ＬＧｓＫＯ小鼠表现为低血糖、低胰 岛素血症、糖异生减弱，但是空腹状态下，ＬＧｓＫＯ小 鼠的血糖和胰岛素却是正常的，研究者认为这可能 是来自于肝外糖异生以及储备肝糖原的分解。另外 研究者发现，ＬＧｓＫＯ小鼠的餐后血脂代谢正常，但 空腹状态下有严重的脂代谢紊乱，即脂肪生成明显 增多，甘油三酯和游离脂肪酸明显增高。同胰高血 糖素受体基因敲除小鼠 一样，ＬＧｓＫＯ小鼠的 ＧＬＰ一１、胰高血糖素浓度明显升高，胰岛仅细胞增生 明显，研究者认为这可能是继发性肝脏胰高血糖素 抵抗和慢性低血糖所致。 三、展望 综上所述，关于胰高血糖素受体信号通路的干 预研究近年是非常活跃的，但针对胰高血糖素信号 通路的药物开发目前还处于试验阶段，干预胰高血 糖素信号通路可能存在的低血糖、血脂紊乱、胰腺外 分泌紊乱等问题还没有得到解决。总之，现有的研 究还是给人以很多希望，更为将来临床筛选治疗糖 尿病的新药提供了理论依据。 参考文献 １ Ｄｕｎｎｉｎｇ ＢＥ，Ｇｅｒｉｃｈ ＪＥ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｌｐｈａ・ｃｅｌｌ ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｆａｓｔｉｎｇ ａｎｄ ｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａｌ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｎａｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ，２００７，２８：２５３— ２８３． ２ Ａｕｔｈｉｅｒ Ｆ，Ｄｅｓｂｕｑｕｏｉｓ Ｂ．Ｇｌｕｃａｇｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ 生理科学进展２０１１年第４２卷第４期 Ｓｃｉ，２００８，６５：１８８０～１８９９． ３ Ｘｕ Ｙ，Ｘｉｅ Ｘ．Ｇｌｕｃａｇｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｃａｌｃｉｕｍ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｔｏ Ｇ ａｌｐｈａ（ｑ／１１）ａｎｄ Ｇ ａｌｐｈａ（ｉ／ｏ）ｉｎ ＨＥＫ２９３ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｒｅｃｅｐｔ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ Ｒｅｓ，２００９，２９： ３１８～３２５． ４ Ｆｕ Ｍ，“ＸＪ，Ｚｈａｎｇ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕ— ｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ ａｎｄ ｉｔｓ ｍＲＮＡ ｉｎ ＳＴＺ—ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒａｔｓ．Ｃｈｉｎ Ｍｅｄ Ｊ （Ｅｎｇ１），２００２，１１５：６９０～６９５． ５ Ｗｕ ＹＨ，Ｌｉ ｘＪ，Ｌｉ ＨＬ，ｅｔ ａ１．Ａ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｉｓｌｅｔ ｃｅｌｌ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｈｉｇｈ．．ｆａｔ—－ｄｉｅｔ ｏｂｅｓｅ ｒａｔｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００５，５４：Ａ６１８． ６李军，李秀钧，张杰等．糖耐量受损大鼠胰岛ｄ细胞胰 高血糖素及神经肽Ｙ的表达．中华内分泌代谢杂志， ２００４，２０：１８５～１８９． ７ Ｔｓｕｃｈｉｙａｍａ Ｎ，Ｔａｋａｍｕｒａ Ｔ，Ａｎｄｏ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｌｐｈａ・－ｃｅｌｌ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｅｘａｇｇｅｒａｔｅｄ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｒｅｓｐｏｎ・－ ｓｅｓ ｔｏ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｉｎ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２００７， ３０：２５８３～２５８７． ８ Ａｒａｕｊｏ Ｅ，Ａｍａｒａｌ ＭＥ，Ｓｏｕｚａ ＣＴ，ｅｔ ａ１．Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ＩＲＳ１ ｉｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｒａｔ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｉｓｌｅｔｓ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｇｌｕｃｏｓｅ・－ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎ－－ ｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ．２００２ ５３ １：４３７～４４２． ９王听，杨文英，萧建中，等．高脂饲养及罗格列酮干预对“ 细胞功能的影响．中华内科杂志，２００５ ４４：６０１～６０５． １０ Ｇｒｏｍａｄａ Ｊ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｉ．Ｗｏｌｌｈｅｉｍ ＣＢ．Ａｌｐｈａ—ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｐａｎｃｒｅａｓ：３５ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｂｕｔ ｔｈｅ ｅｎｉｇｍａ ｒｅ— ｍａｉｎｓ．Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ，２００７．２８：８４～１１６． １１ Ｗｅｉｓｓ Ｒ，Ｄ＂Ａｄａｍｏ Ｅ，Ｓａｎｔｏｒｏ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｂａｓａｌ ａｌｐｈａ—ｃｅｌｌ ｕｐ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｏｂｅｓｅ ｉｎｓｕｌｉｎ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．２０１１．９６：９ｌ～９７． １２杜瑞琴，李宏亮，杨文英，等．胰岛ｏｔ细胞胰岛素抵 与炎症通路激活的关系及机制． 中华内科杂志，２００７， ４６：６６１～６６５． １ ３ Ｅｌｌｉｎｇｓｇａａｒｄ Ｈ，Ｅｈｓｅｓ ＪＡ，Ｈａｍｍａｒ ＥＢ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕ— ｋｉｎ－６ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ａｌｐｈａ—ｃｅｌｌ ｍａｓｓ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔ１ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，２００８，１０５：１３１６３～１３１６８． １４杜瑞琴，李宏亮，杨文英，等．胰岛素信号转导基因表达 的改变与ｄ细胞胰岛素抵抗的实验研究．中华医学杂 志，２００６，８６：２５４２～２５４６． １５ Ｓａｎｕｓｉ Ｈ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｃｒｅｔｉｎ ｏｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ｉｎｄｏｎｅｓ．２００９．４１：２０５～２１２． １６ Ｄｅ Ｍａｒｉｎｉｓ ＹＺ，Ｓａｌｅｈｉ Ａ．Ｗａｒｄ ＣＥ．ｅｔ ａ１．ＧＬＰ ｌ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ａｎｄ ａｄｒｅｎａｌｉｎｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｂｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ—ａｎｄ Ｌ ｔｙｐｅ Ｃａ ｃｈａｎｎｅｌ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｘｏ— ｃｙｔｏｓｉｓ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ，２０１０，１１：５４３～５５３． １７ Ｋｉｅｌｇａｓｔ Ｕ，Ａｓｍａｒ Ｍ，Ｍａｄｓｂａｄ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｇｌｕｃａ一 ・２５５． ｇｏｎ—ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ一１ ｏｎ ａｌｐｈａ—ａｎｄ ｂｅｔａ—ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃ． ｐｅｐｔｉｄｅ—ｎｅｇａｔｉｖｅ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，９５：２４９２～２４９６． ｄｅ Ｈｅｅｒ Ｊ，Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ Ｃ，Ｃｏｙ ＤＨ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ一１，ｂｕｔ ｎｏｔ ｇｌｕｃｏｓｅ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｐｅｐ— ｔｉｄｅ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｖｉａ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ ２）ｉｎ ｔｈｅ ｐｅｆｆｕｓｅｄ ｒａｔ ｐａｎｃｒｅａｓ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ， ２００８，５１：２２６３—２２７０． Ｐｕｇａｚｈｅｎｔｈｉ Ｕ，Ｖｅｌｍｕｒｕｇａｎ Ｋ，Ｔｒａｎ Ａ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉ－ｉｎ— ｌｆａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｅｎｄｉｎ－４ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｉｓｌｅｔｓ ｉｓ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂｙ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｂｅｎｅ— ｉｆｔｓ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２０１０，５３：２３５７— ２３６８． ２０ Ｈａｔｔｏｒｉ Ｙ，Ｊ￣ｉｍａ Ｔ，Ｔｏｍｉｚａｗａ Ａ，ｅｔ ａ１．Ａ ｇｌｕｃａｇｏｎ－ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ～１（ＧＬＰ一１）ａｎａｌｏｇｕｅ，ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ，ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｎｉ— ｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｅｒｔｓ ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２０１０，５３：２２５６～２２６３． Ｗｉｄｅｍａｎ ＲＤ，Ｃｏｖｅｙ ＳＤ，Ｗｅｂｂ ＧＣ，ｅｔ ａ１ Ａ ｓｗｉｔｃｈ ｆｒｏｍ ｐｒｏｈｏｒｍｏｎｅ ｃｏｎｖｅａａｓｅ（ＰＣ）一２ ｔｏ ＰＣ１／３ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄ ａｌｐｈａ・－ｃｅｌｌｓ ｉｓ ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ ｂｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｐｒｏ－－ ｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ ｐｒｏｇｌｕｃａｇｏｎ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００７，５６：２７４４～２７５２． ２２ Ｓｏｒｅｎｓｅｎ Ｈ，Ｂｒａｎｄ ＣＬ，Ｎｅｓｃｈｅｎ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｎｅｕｔｒａｌ— ｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ｈｅｐａｔｉｃ ｇｌｕｃｏｓｅ ｏｕｔ— ｐｕｔ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｇｌｙｃｅｍｉｃ ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｏｂ／ ｏｂ ｍｉｃｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００６，５５：２８４３～２８４８． Ｒｉｖｅｒａ Ｎ，Ｅｖｅｒｅｔｔ—Ｇｒｕｅｔｅｒ ＣＡ，Ｅｄｇｅ￣ｏｎ ＤＳ，ｅｔ ａ１．Ａ ｎｏ— ｖｅｌ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＮＮＣ ２５－０９２６，ｂｌｕｎｔｓ ｈｅ— ｐａｔｉｃ ｇｌｕｃｏｓｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｄｏｇ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，２００７，３２１：７４３～７５２． Ｌｅｅ Ｙ，Ｗａｎｇ ＭＹ，Ｄｕ ＸＱ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｕｃａｇｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｉｎｓｕｌｉｎ—ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１１，６０：３７７～３８０． Ｃｏｎａｒｅｌｌｏ ＳＬ，Ｊｉａｎｇ Ｇ，Ｍｕ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｕｃａｇｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ ａｒｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ ｄｉｅｔ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｅｔａ ｃｅｌｌ ｌｏｓｓ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｇｌｙｃａｅｍｉａ． Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００７，５０：１４２～１５０． Ａｙａｌａ ＪＥ，Ｂｒａｃｙ ＤＰ，Ｊａｍｅｓ ＦＤ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｕｃａｇｏｎ—ｌｉｋｅ ｐｅｐ— ｔｉｄｅ一１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ ａｒｅ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｆｒｏｍ ｈｉｇｈ—ｆａｔ ｄｉｅｔ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１０， １５ｌ：４６７８—４６８７． ２７ Ｃｈｅｎ Ｍ，Ｇａｖｒｉｌｏｖａ Ｏ，Ｚｈａｏ ＷＱ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｄ ａｄｉｐｏｓｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｆａｓｔｉｎｇ ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ ｉｎ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｌｉｖｅｒ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｇ（ｓ）ａｌｐｈａ ｄｅｆｔ— ｃｉｅｎｃｙ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２００５，１１５：３２１７～３２２７．
